Regulation der Opioidtoleranz durch agonist-selektive Phosphorylierung endogener µ-Opioid-Rezeptoren in vivo
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Opioid-Analgetika sind wirksame Schmerzmittel, doch im Laufe der Zeit nimmt die Schmerzkontrolle ab, da sich eine Toleranz gegenüber Analgetika entwickelt. Die molekularen Mechanismen, die die Toleranz auslösen, sind bis heute ungeklärt. Wir haben zuvor gezeigt, dass die Desensibilisierung des My-Opioidrezeptors und die Interaktion mit ß-Arrestinen durch c-terminale Phosphorylierung gesteuert wird. Hier haben wir Knockin-Mäuse mit einer Reihe von Serin- und Threonin-Alanin-Mutationen erzeugt, die den Rezeptor zunehmend unfähig machen, ß-Arrestine zu rekrutieren. Die Desensibilisierung ist in Locus coeruleus-Neuronen der mutierten Mäuse gehemmt. Die Opioid-induzierte Analgesie ist verstärkt und die analgetische Toleranz ist stark vermindert. Überraschenderweise sind Atemdepression, Verstopfung und Opioid-Entzugserscheinungen unverändert oder verschlimmert, was darauf hindeutet, dass die ß-Arrestin-Rekrutierung nicht zur Schwere der Opioid-Nebenwirkungen beiträgt und somit vorhersagt, dass G-Protein-bevorzugende μ-Agonisten immer noch schwere unerwünschte Wirkungen hervorrufen können. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass unsere Ergebnisse die c-terminale Multisite-Phosphorylierung als Schlüsselschritt identifizieren, der die akute Desensibilisierung des My-Opioidrezeptors und die langfristige Toleranz antreibt.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
- (2018) Multisite phosphorylation is required for sustained interaction with GRKs and arrestins during rapid mu-opioid receptor desensitization. Sci Signal 11
Miess, E., Gondin, A. B., Yousuf, A., Steinborn, R., Mosslein, N., Yang, Y., Goldner, M., Ruland, J. G., Bunemann, M., Krasel, C., Christie, M. J., Halls, M. L., Schulz, S., and Canals, M.
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Günther, T., Dasgupta, P., Mann, A., Miess, E., Kliewer, A., Fritzwanker, S., Steinborn, R., and Schulz, S.
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Mann, A., Mouledous, L., Froment, C., O'Neill, P. R., Dasgupta, P., Gunther, T., Brunori, G., Kieffer, B. L., Toll, L., Bruchas, M. R., Zaveri, N. T., and Schulz, S.
(Siehe online unter https://doi.org/10.1126/scisignal.aau8072) - (2019) Phosphorylation-deficient G-protein-biased mu-opioid receptors improve analgesia and diminish tolerance but worsen opioid side effects. Nat Commun 10, 367
Kliewer, A., Schmiedel, F., Sianati, S., Bailey, A., Bateman, J. T., Levitt, E. S., Williams, J. T., Christie, M. J., and Schulz, S.
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Gillis, A., Gondin, A. B., Kliewer, A., Sanchez, J., Lim, H. D., Alamein, C., Manandhar, P., Santiago, M., Fritzwanker, S., Schmiedel, F., Katte, T. A., Reekie, T., Grimsey, N. L., Kassiou, M., Kellam, B., Krasel, C., Halls, M. L., Connor, M., Lane, J. R., Schulz, S., Christie, M. J., and Canals, M.
(Siehe online unter https://doi.org/10.1126/scisignal.aaz3140) - (2020) Morphine-induced respiratory depression is independent of beta-arrestin2 signalling. Br J Pharmacol 177, 2923-2931
Kliewer, A., Gillis, A., Hill, R., Schmiedel, F., Bailey, C., Kelly, E., Henderson, G., Christie, M. J., and Schulz, S.
(Siehe online unter https://doi.org/10.1111/bph.15004) - (2021) HA-MOP knockin mice express the canonical micro-opioid receptor but lack detectable splice variants. Commun Biol 4, 1070
Fritzwanker, S., Mouledous, L., Mollereau, C., Froment, C., Burlet-Schiltz, O., Effah, F., Bailey, A., Spetea, M., Reinscheid, R. K., Schulz, S., and Kliewer, A.
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Dasgupta, P., Mann, A., Polgar, W. E., Reinscheid, R. K., Zaveri, N. T., and Schulz, S.
(Siehe online unter https://doi.org/10.1038/s41598-022-11189-6)
