Photoswitchable DNA-Intercalators for targeted regulation of transcription

• Applicants: Professor Dr. Heiko Ihmels; Professor Dr. Jochen Mattay; Professor Dr. Norbert Sewald
• Subject Area: Biological and Biomimetic Chemistry ; Organic Molecular Chemistry - Synthesis and Characterisation
• Term: from 2014 to 2019
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 255999580

• Final Report Year: 2020

Final Report Abstract

Ausgehend von erfolgreichen Studien an einfachen Spiropyranen haben wir uns auf diese Verbindungsklasse konzentriert mit dem Ziel, diese Photoschalter durch Carboxyl- und auch andere Gruppen zu funktionalisieren, um eine Anbindung an Peptideinheiten zu ermöglichen. Darüber hinaus wurden auch weitere photoschaltbare Chromophore untersucht, die sich durch eine starke geometrische Strukturänderung auszeichnen (Spirooxazine, Spirodihydroindolizine und Tetraarylpyridiniumverbindungen – letztere sind sog. Einwegschalter). In einem Teilprojekt wurden neuartige Kombinationen von photochromen Systemen mit DNA-bindenden Elementen untersucht, die für photoschaltbare DNA-Interkalation genutzt werden sollten. Die anvisierten kationischen Azobenzol-, Azoniadiazocin- und Acylhydrazonderivate sind jedoch synthetisch schwer zugänglich oder zeigten nicht die erwarteten photochemischen Eigenschaften. Dahingegen wurde erstmals systematisch gezeigt, dass die Cycloreversion der Dimere von Styrylchinolizinium- und Azoniaacenderivaten für die gezielte Freisetzung und DNA-Bindung der Monomere genutzt werden kann. Neue Hybridstrukturen bestehend aus Aminosäuren und Azobenzoleinheiten für die Generierung bicyclischer photoschaltbarer Peptide wurden generiert und charakterisiert. Ein reproduzierbarer und robuster Syntheseweg für das ethylverbrückte Azobenzolderivat (Diaminodiazocin) wurde etabliert und kann nun für die weitere Modifizierung genutzt werden. Imidazol-/Pyrrol-Polyamide vom Dervan-Typ wurden mit einer photoisomerisierbaren Azobenzoleinheit als Linker ausgestattet. Nur das Z-Azobenzol enthaltende Polyamid bindet an die kleine Furche doppelsträngiger DNA, was durch CD-Experimente nachgewiesen werden konnte. Im Gegensatz dazu zeigen die E-konfigurierten Polyamide keine Bindung an DNA.

Publications

• Photoschaltbare DNA-bindende Pyrrol-Imidazol-Polyamide. Dissertation, Universität Bielefeld 2016
  Sabrina Müller
  
• Photocontrolled DNA minor groove interactions of Im/Py polyamides. Beilstein J. Org. Chem. 2020, 16, 60–70
  S. Müller, J. Paulus, J. Mattay, H. Ihmels, V. I. Dodero, N. Sewald
  
• Reversible photoswitching of the DNA-binding properties of styrylquinolizinium derivatives with the [2+2] photocycloaddition. Beilstein J. Org. Chem. 2020, 16, 111–124
  S. Koelsch, J. Mattay, N. Sewald, B. O. Patrick, H. Ihmels