Identifizierung von neuen Ubiquitin-gesteuerten Signalwegen in der DNA Schädigung und deren Anwendung in der gezielten Therapie der chronischen lymphatischen Leukämie

• Antragsteller: Dr. Ron Jachimowicz
• Fachliche Zuordnung: Hämatologie, Onkologie
• Förderung: Förderung von 2014 bis 2017
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 254951892

Die Genomstabilität dient der zellulären Homöostase und wird zur Prävention des vorzeitigen Zelltodes und Neoplasie aufrechterhalten. Im Falle einer Gefährdung der genomischen Stabilität durch DNA Doppelstrangbrüche kommt es zu einer DNA Schadensantwort, die einen der Hauptpfade für die Aufrechterhaltung der genomischen Stabilität darstellt. Die DNA Schadensantwort wird primär durch die Proteinkinase ATM mobilisiert, die weitere Schlüsselfiguren in diesem Netzwerk phosphoryliert. Das Shiloh Labor identifizierte das ATM Gen und leistete einen bedeutenden Beitrag in der Untersuchung des ATM-vermittelten Netzwerks. Neben der Phosphorylierung von Proteinen stellt die Ubiquitilierung eine weitere wichtige posttranslationale Modifizierung in der DNA Schädigungsantwort dar. Der Antragsteller identifizierte aus einer am Shiloh Labor durchgeführten Meta-Analyse drei potentielle neue, bisher wenig beforschte Akteure der DNA Schädigungsantwort, die in einem wahrscheinlichen Zusammenhang mit Ubiquitin-abhängigen Signalwegen der DNA Schädigungsantwort stehen und Substrate von ATM sind: UBR1, UBE3A und UBQLN4. Zur Untersuchung dieser drei neuen Pfade der DNA Schädigungsantwort wird ein am Shiloh Labor etabliertes Schema an Untersuchungen durchgeführt. Das Shiloh Labor konnte kürzlich mit der Monoubiquitilierung des Histons H2B durch das RNF20-RNF40 Heterodimer einen weiteren Ubiquitilin-getriebenen DNA Schädigungsantwort Signal-weg identifizieren. Dieser Signalweg spielt eine große Rolle in der zeitgerechten Reparatur von Doppelstrangbrüchen, die durch zwei Arten repariert werden können - die nicht homologe (NHEJ)- und die homologe- Rekombination (HRR). In zahlreichen Tumorentitäten treten deaktivierende Gen-Mutationen im Netzwerk der HRR auf. ATM-defiziente Zellen und Lymphome sind auch ohne eine DNA Schädigung von der NHEJ DNA-PK Kinase abhängig. Darüber hinaus sind BRCA1/2 defiziente Zellen auf eine intakte Basen-Exzisionsreparatur (BER) angewiesen. Diese Abhängigkeiten können als therapeutischer Ansatz in der Behandlung von HRR-defizienten Tumoren nutzbar gemacht werden. In einem weiteren Teil des zugrundeliegenden Antrages wird dieser Aspekt an der chronischen lymphatischen Leukämie (CLL) untersucht werden. Die CLL ist die häufigste Leukämieform bei Erwachsenen in der westlichen Welt. Deletionen des langen Armes von Chromosom 11 (del(11q), ATM) finden sich häufig in der CLL. Das jeweils zweite Allel ist in diesen Patienten mit hoher Häufigkeit ebenfalls mutiert und bedingt eine Chemotherapie-refraktäre CLL mit schlechtem therapeutischen Ansprechen und reduziertem Gesamtüberleben. Wir werden die Möglichkeit einer kombinierten Blockierung der Basen-Exzisionsreparatur (mittels PARP-1 Inhibitoren) und der nicht-homologen Rekombination (mittels DNA-PK Inhibitoren) für die HRR-defiziente CLL untersuchen. Darüberhinaus werden wir ein RNF20-depletiertes CLL Mausmodell verwenden, um die Bedeutung von RNF20 in der DNA Schadensantwort zu beleuchten.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: Israel
• Gastgeber: Professor Dr. Yosef Shiloh