Analyse des Zusammenhanges von T Zellerschöpfung und T Zelldifferenzierung bei humanen chronischen Virusinfektionen

• Antragsteller: Professor Bertram Bengsch, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Gastroenterologie ; Immunologie
• Förderung: Förderung von 2014 bis 2016
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 253949616

Virus-spezifische CD8+ T Zellen spielen eine wichtige Rolle bei der Hepatitis B Virus (HBV) oder Hepatitis C Virus (HCV) Infektion. Im Rahmen der chronischen Infektion kommt es zu einem T Zellversagen hinsichtlich der Kontrolle der Virusinfektion aufgrund einer T Zelldysfunktion, da "erschöpfte" virus-spezifische CD8+ T Zellen vermindert Zytokine produzieren und schlechter proliferieren. Die Funktion erschöpfter T Zellen kann jedoch durch die Blockade inhibitorischer Signalwege (z.B. vermittelt durch PD-1/PD-L1 Blockade) verbessert werden und stellt ein neues, aktuell in klinischen Studien in Erprobung befindliches, therapeutisches Konzept dar. Obwohl einige wichtige Erkenntnisse über erschöpfte T Zellen in den letzten Jahren gewonnen werden konnten, sind wichtige Determinanten der T Zellerschöpfung im Menschen bislang unklar, insbesondere was den Einfluss der T Zelldifferenzierung, der Viruslast und der Rolle von Typ I Interferonen angeht. In diesem Forschungsvorhaben habe ich vor, die Determinanten der T Zellerschöpfung im Labor von Prof. E.J. Wherry umfassend zu analysieren. Eine wichtige Rolle kommt dabei der neuen Technologie der Massenzytometrie zu, die die gleichzeitige Bestimmung von über 30 Zellmarkern auf einer einzelnen Zelle ermöglicht und somit ideal für die Analyse der T Zelldifferenzierung und T Zellfunktion geeignet ist. Ich werde eine umfassende Bestimmung von T Zelldifferenzierungsmarkern, inhibitorischen Rezeptoren, Transkriptionsfaktoren und von T Zelleffektorfunktionen von CD8+ T Zellen durchführen und das Ansprechen auf inflammatorische Stimuli und inhibitorische Blockadeantikörper testen. Die massenzytometrische Analyse wird durch die im Labor ebenfalls etablierte Durchflusszytometrie und Transcriptomics ergänzt werden und mit bioinformatischen Methoden ausgewertet werden. Die Experimente werden mit Proben von in Philadelphia verfügbaren Kohorten von Patienten mit chronischer HBV- und HCV-Infektion durchgeführt werden. Mit den genannten Methoden werde ich dann den Einfluss der Viruslast und von Typ I Interferonen auf die T Zellerschöpfung in der HCV-Infektion durch die Untersuchung einer einzigartigen Kohorte von Patienten, die im Rahmen von klinischen Studien ein interferonfreies Therapieregime erhalten, genauer analysieren. Darüber hinaus werde ich den Einfluss von Typ I Interferonen auf die adaptive Immunantwort bei der Grippeimpfung von Patienten mit einer chronischen HBV- oder HCV-Infektion, während einer Interferonbehandlung, und bei Gesunden untersuchen. Ich erwarte in diesem Forschungsvorhaben wichtige Erkenntnisse über die Determinanten der T Zellerschöpfung, der T Zelldifferenzierung, der Rolle von Typ I Inferferonen und ein besseres Verständnis der Immunbiologie der HBV und HCV Infektion zu gewinnen. Diese Ergebnisse werden insbesondere auch für aktuell in Erprobung befindliche immunmodulatorische therapeutische Ansätze bei chronischen Virusinfektionen relevant sein.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeber: Professor E. John Wherry, Ph.D.