DNA-Reparatur und DNA-Schadensantwort zur Aufrechterhaltung der Endothelzellfunktion bei gentoxischem Stress

• Antragsteller: Professor Dr. Gerhard Fritz; Professor Dr. Bernd Kaina
• Fachliche Zuordnung: Public Health, Gesundheitsbezogene Versorgungsforschung, Sozial- und Arbeitsmedizin
• Förderung: Förderung von 2014 bis 2018
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 253890300

Eine Reihe von autosomal rezessiven Erbkrankheiten zeichnet sich durch eine erhöhte genomische Instabilität verursacht durch unzureichende DNA Reparatur und eine dadurch bedingte Zunahme der Tumorinzidenz aus. Zu diesen monogenetischen Erberkrankungen gehört auch das Werner Syndrom, welches zusätzlich durch einen raschen Alterungsprozess (adulte Progerie) der betroffenen Patienten charakterisiert ist. Im Gegensatz zu allen anderen bekannten genetischen Instabilitätssyndromen entwickeln lediglich Werner Patienten nach der Pubertät rasch und ausgeprägt geriatrische Symptome wie Osteoporose, Diabetes mellitus (Typ II) und Arteriosklerose. Komplikationen arteriosklerotischer Veränderungen (Myokardinfarkt, Apoplexie) sind, neben Tumorerkrankungen, die bedeutendste Ursache für die relativ kurze Lebenserwartung (40 bis 50 Jahre) von Werner Patienten. Das beim Werner Syndrom defekte Gen codiert für eine RecQ Helikase (WRN). Diese DNA Helikase ist u.a. für DNA Reparatur und DNA schadensabhängige Stressantworten, ausgelöst u.a. durch reaktive Sauerstoffspezies (ROS) oder alkylierende Noxen, essentiell. Durch oxidativen Stress induzierte DNA Schäden beeinträchtigen bekanntermaßen die physiologische Funktion von Endothelzellen (endotheliale Dysfunktion) und sind daher relevant für die Pathogenese der Arteriosklerose. Inwiefern DNA Methylierungen, die spontan und durch endogene/exogene Nitrosamine entstehen, ebenfalls die Funktion von Endothelien beeinträchtigen, ist weitgehend unbekannt. Unsere Arbeitshypothese ist, dass eine Beeinträchtigung von WRN assoziierten DNA Reparaturfunktionen und Stressantworten bei gentoxischer Exposition zu einem Verlust endothelzellspezifischer Funktionen führt, welche letztendlich zu den von Werner Patienten her bekannten kardiovaskulären Komplikationen führt. Darüber hinaus postulieren wir, dass DNA Reparatur generell, auch unabhängig von WRN, wesentlich zur Aufrechterhaltung der Funktionalität Genotoxin-exponierter Endothelzellen beiträgt. Anhand primärer humaner Endothelzellen (HUVEC) soll daher überprüft werden, inwieweit eine RNAi vermittelte Herunterregulation von WRN sowie WRN assoziierten und WRN unabhängigen DNA Reparaturfaktoren die Funktionen und das Überleben von Endothelzellen nach Genotoxin Exposition (Oxidantien und Alkylantien) beeinflusst. Da Statine eine gefäßprotektive Wirkung ausüben, wollen wir zudem untersuchen, inwiefern diese in der Lage sind, die Vitalität und Funktion von reparaturdefizienten Endothelzellen unter gentoxischen Stress Bedingungen aufrecht zu erhalten.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen