Anti-protamine/heparin antibodies: further studies on the pathogenesis and preclinical development of approaches to prevent adverse effects in immunized patients
Final Report Abstract
Protamin wird in der Medizin in großem Umfang als Zusatz zu bestimmten Insulinpräparaten und als schnell wirkendes Gegenmittel gegen Heparin verwendet. Mehrere Gruppen berichten über verschiedene Nebenwirkungen in Zusammenhang mit der medizinischen Anwendung von Protamin. In diesem Projekt haben wir uns auf die Hämostaseologischen Nebenwirkungen von Protamin fokussiert, insbesondere auf die Protamin-induzierte Thrombozytopenie und die Antikörper vermittelten thromboembolischen Komplikationen. In diesem von der DFG geförderten Projekt konnten wir zeigen, dass Patienten mit Diabetes mellitus eine Immunantwort gegen Protamin/Heparin-Komplexe aufweisen. In dieser Patientenpopulation konnte ein hohes Vorkommen von Anti-Körper gegen die Protamin/Heparin-Komplexe beobachtet werden. Die Kreuzreaktion dieser Antikörper mit dem Protamin-haltigen Insulin (NPH-Insulin) deutet darauf hin, dass die Gabe dieser Insulinpräparate der Grund für die beobachtete hohe Immunisierungsrate bei den Diabetikern vor den herzchirurgischen Eingriffen ist. Um die Wirkung dieser Antikörper auf das Gerinnungssystem näher zu untersuchen, haben wir mehrere neue Testmethoden etabliert. Mit Hilfe von der Durchflusszytometrie konnten wir zeigen, dass Anti-Protamin/Heparin Antikörper in der Lage sind die Thrombozyten in Anwesenheit von NPH- Insulin und Heparin zu aktivieren. Dieser Befund ist sehr wichtig und publizierte Testmethoden konnten zur Analyse des Thromboserisikos übertragen werden. Des Weiteren wurde der Einfluss von einem teilweise desulfatiertem Heparin (ODSH) auf die Wechselwirkung zwischen Anti-Protamin/Heparin Antikörper und Thrombozyten analysiert. Es wurde beobachtet, dass ODSH sowohl die Aktivierung als auch die Elimination humaner Thrombozyten hemmen kann. Diese Befunde deuten auf eine mögliche klinische Verwendung zur Reduzierung der Anti-Protamin/Heparin antikörpervermittelten Nebenwirkungen. Der nächste Schritt ist die Durchführung einer klinischen Studie zur Sicherheit des ODSH, um sie langfristig als Therapie für Patienten mit Heparin bzw- Protamin/Heparin induzierter Thrombozytopenie einzusetzen. Alle geplanten Arbeitspakete in diesem Forschungsvorhaben sind erfolgreich abgeschlossen. Zusammenfassend kann gesagt werden, dass die Daten aus diesem Projekt besseren Einblick in die Pathophysiologie der Anti-Protamin/Heparin Antikörper ermöglicht haben. Ferner könnten potentielle Ansätzen zur Vermeidung unerwünschter Wirkungen bei immunisierten Patienten erfolgreich präklinisch evaluiert werden.
Publications
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Partially desulfated heparin modulates the interaction between anti-protamine/heparin antibodies and platelets. Thromb Haemost. 2015; 115
Jouni R, Zollner H, Khadour A, Wesche J, Delcea M, Krauel K, Schwertz H, Sachs UJ, Greinacher A, Bakchoul T
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Assessment of human platelet survival in the NOD/SCID mouse model: technical considerations. Transfusion. 2016; 56: 1370-6
Fuhrmann J, Jouni R, Alex J, Zollner H, Wesche J, Greinacher A, Bakchoul T
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Flucloxacillin-induced immune thrombocytopenia. Transfusion. 2016; 56: 67-72
Jatzlauk G, Althaus K, Strobel U, Kiefel V, Wesche J, Muehlenberg K, Greinacher A, Bakchoul T
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Protamine (heparin)-induced thrombocytopenia: a review of the serological and clinical features associated with anti-protamine/heparin antibodies. J Thromb Haemost. 2016; 14: 1685-95
Bakchoul T, Jouni R, Warkentin TE
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Platelet activation in the presence of neutral protamine Hagedorn insulin: a new feature of antibodies against protamine/heparin complexes. J Thromb Haemost. 2017; 15: 176-84
Zollner H, Jouni R, Panzer S, Khadour A, Ten Berg M, Schellong S, Heinken A, Greinacher A, Bakchoul T
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Blood donorderived buffy coat to produce platelets in vitro. Vox sanguinis 2. 2019; 019 Oct 21
Marini I RF, Zlamal J, Pelzl L, Althaus K, Nowak-Harnau S, Bakchoul T.
