STAT3 reguliert über microRNAs und das Ubiquitine Proteasomale System die Homeostase von sarkomerischen Myosin Heavy Chain Proteinen und spielt damit eine wichtige Rolle für kardial Hypertrophie und Atrophie

• Antragstellerinnen: Professorin Dr. Denise Hilfiker-Kleiner; Privatdozentin Dr. Melanie Ricke-Hoch
• Fachliche Zuordnung: Kardiologie, Angiologie
• Förderung: Förderung von 2014 bis 2018
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 252619239

Kachexie ist ein Begleiterkrankung der Herzinsuffizienz und bei Tumorerkrankungen, die mit einer hohen Morbidität und Mortalität einhergeht. Pathologische Mechanismen die zu Kachexie in beiden Krankheitstypen führen sind Inflammation und Organversagen. Reduzierte Kontraktilität in der Herzinsuffizienz ist zum Teil auf eine Abnahme der sarkomerischen Myosin Heavy Chain Proteine (a- und bMHC) zurückzuführen. Wir haben beobachtet, dass in der dilatativen Kardiomyopathy (DCM) und der peripartalen Kardiomyopathie (PPCM) die Expression der microRNA-199a-5p (miR-199a) erhöht ist. Eine verstärkte Expression der miR-199a reduziert die a- und bMHC Transkript- und Proteinmenge und führt zu einer Auflösung der Sarkomerstruktur. Dies ist auf eine Reduktion der miR-199a Zielgene ubiquitin onjugating enzymes (Ube)2i, 2g1 and 2o zurückzuführen. Der Zusammenhang zwischen reduziertem STAT3, hochregulierter miR-199a, reduziertem Ube2o und MHC zeigt sich auch in Mäusen, die STAT3 im Kardiomyozyten aufgrund einer Mutation im gp130 Rezeptor nach Myokardinfarkt nicht aktivieren können. In diesen Mäusen fehlt die Infarkt-induzierte Hochregulation von Ube2o, die im Wildtyp beobachtet wird. Aber nicht nur zu niedriges STAT3 sondern auch eine kontinuierliche hohe STAT3 Expression und Aktivierung reduziert den Gehalt von a- and bMHC Proteinen, hauptsächlich über posttranslationale Mechanismen. Eine solche Situation findet sich in Mäusen mit kardialer Atrophie aufgrund von einem Colon-26 Adenoma oder einem B16-F10 Melanoma Tumor. In Mäusen mit B16-F10 Melanoma ist die kontinuierliche starke STAT3 Aktivierung mit einer spezifischen Reduktion von a- and bMHC Proteinen assoziert, während andere sakromerische Proteine wie Troponin T oder Tropomyosin nicht betroffen sind. Die miR-199a ist in den Herzen dieser Tumor Mäuse gegenüber normalen Mäusen reduziert. Proteomics zeigte, das seine solche Reduktion der miR-199a zu einem erhöhten Abbau der a- und bMHC Proteine über das Ubiquitin Proteosomale System (UPS) führt. Dies scheint spezifisch in Herzen von Tumor Mäusen zu passieren bei den STAT3 aktiviert ist, da in einem dritten Tumormodell mit einem Hepatoma weder STAT3 noch die miR-199a noch die MHC Proteine reguliert waren. In diesem Modell kam es auch zu keiner kardialen Atrophie. Basierend auf diesen Daten, stellen wir Hypothese auf, dass Konditionen, die entweder zu einer zu schwachen oder zu starken Aktivierung von STAT3 im Kardiomyozyten führen, über molekulare Mechanismen, die microRNAs, das UPS und die Regulation von a- and bMHC Proteinen betreffen zu pathophysiologischen Veränderungen am Sarkomere führen, die massgeblich kardiale Funktion und Geometrie beeinflussen. Aus den Erkenntnissen in diesem Antrag hoffen wir neue molekulare Mechansimen der Herzinsuffizienz zu identifizieren und neue Therapiestrategien gegen die Herzinsuffizienz nach Infarkt, bei DCM und PPCM aber auch in der Tumorerkrankung aufzeigen zu können.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen