Opsonisation by the innate immune system: understanding the delicate balance between normal function and pathophysiology.
Final Report Abstract
Die komplexe Beteiligung des Komplementsystems, ein essentieller Bestandteil der angeborenen Immunität, an verschiedenen schlimmen Krankheiten ist inzwischen offensichtlich und es gibt wichtige Fortschritte im Verstehen wie diese Krankheiten ausgelöst und therapiert werden können. Aber dennoch bleiben viele Fragen zum Krankheitsgeschehen und den assoziierten modernen neuen Therapieoptionen ungelöst. Gründe dafür sind, dass für einige Komplementproteine, die bereits vor Jahrzehnten erstmals beschrieben wurden, ihre physiologische Bedeutung und Funktion nach wie vor nicht bekannt ist und dass unter der Therapie mit den neuen therapeutischen Optionen unvorhergesehene, alternative physiologische Abläufe im Patienten stattfinden, die nicht genau verstanden werden. Letzterer Punkt bedingt, dass es den Patienten unter der Behandlung zwar deutlich besser geht, das therapeutische Potenzial der Behandlung aber nicht voll ausgeschöpft werden kann. Die Forschungsprojekte, die mit Hilfe der eingeworbenen Forschungsgelder dieses Antrages ausgeführt wurden, haben maßgeblich dazu beigetragen, diese oben genannten kritischen Punkte zu adressieren. Durch die finanzierte Forschungsarbeit wurden zwei wichtige regulatorische Proteine der Komplementsystems detailliert analysiert. Bei diesen beiden Regulatoren handelt es sich um die Proteine FHL-1 und FHR-1. Über das Protein FHL-1 wurde herausgefunden, dass es ein unerwartet starker Komplementregulator ist und eigene Körperzellen und mikrobielle Fremdzellen gleich gut vor dem angeborenen Immunsystem der Komplementkaskade schützt. Aufgrund verschiedener Aspekte kommt FHL-1 aber nur zu sehr geringer Konzentration im Blutkreislauf vorkommt und deshalb kann man darauf schließen, dass dieser Regulator für spezifische spezialisierte Gewebe wichtig ist (wie z.B. die Makula im Auge) und nicht, wie ursprünglich angenommen, für die systemische Komplementregulation im Blutkreislauf. Für das zweite Protein, FHR-1, wurde gezeigt, dass es als sogenannter oberflächenabhängiger Feinabstimmungsregulator für den wichtigen Regulator Faktor H wirkt. Mit diesem Faktor H tritt FHR-1 in Kompetition und bewirkt so eine stärkere Komplementantwort. Unerwarteterweise findet eine solche Kompetition vor allem auf körpereigen (statt wie ursprünglich angenommen auf körperfremden Oberflächen) statt. Die Determinante, die die Differenzierung zwischen den Oberflächen ermöglichte, war das Vorhandensein von Sialinsäure-Einheiten, einer bestimmten Zuckereiheit, die auf unseren körpereigenen Zellen vorkommt. Es konnte gezeigt werden, dass eine bestimmte Doppelmutationen in FHR-1, die stark mit der Nierenkrankheit atypisches hämolytisches Syndrom (aHUS) assoziiert ist, tatsächlich ursächlich für die Krankheitsauslösung das aHUS ist. Diese Doppelmutation führt dazu dass das mutierte FHR-1 Molekül (im Gegensatz zu seinen normalen Eigenschaften) Sialinsäure-Einheiten erkennt und deshalb abnormal stark mit Faktor H auf den eigenen Zellen kompetititert. So kommt es zu einer viel zu staken und ausufernden Komplementaktivierung auf körpereigenen Oberflächen, da der Regulator Faktor H weg-kompetitiert wird nicht mehr effizient zur Regulation beitragen kann. Langfristig bedingt dieser Kontrollverlust dann die Nierenkrankheit aHUS. Bei verschiedenen Komplementkrankheiten, wie z.B. bei aHUS, kommt der Komplementinhibitor Eculizumab als therapeutischer Antikörper zum Einsatz. Obwohl sich das Medikament als sicher und wirksam erwiesen hat, gibt es mehrere Nachteile. Es wurde z.B. bereits mehrfach gezeigt, dass es bei sehr starker Komplementaktivierung trotz des Einsatzes von Eculizumab zu sogenannten Restaktivität des terminalen Komplement-Weges kommen kann, welche weiterhin zu einem Komplementvermittelten Zellschaden und deshalb nur zur abgemilderter, aber nicht völlig gestoppter Krankheitsaktivität führt. Wir konnten dafür den molekularen Grund aufzeigen und erklären, wie trotz starker Komplementaktivierung der terminale Teil der Komplmentkaskade vollständig geblockt werden kann. Dieser Ansatz kann nun zukünftig in klinischen Studien überprüft werden und unsere Erkenntnisse können auch für die Entwicklung neuer Komplementinhibitoren einen wichtigen zukunftsweisenden Beitrag leisten.
Publications
- Biophysical analysis of sialic acid recognition by the complement regulator Factor H. Glycobiology (2018)
Schmidt CQ, Ederveen ALH, Harder MJ, Wuhrer M, Stehle T, Blaum BS
(See online at https://doi.org/10.1093/glycob/cwy061) - Different Levels of Incomplete Terminal Pathway Inhibition by Eculizumab and the Clinical Response of PNH Patients. Front Immunol (2019) 10:1639
Harder MJ, Höchsmann B, Dopler A, Anliker M, Weinstock C, Skerra A, Simmet T, Schrezenmeier H, Schmidt CQ
(See online at https://doi.org/10.3389/fimmu.2019.01639) - Self versus Nonself Discrimination by the Soluble Complement Regulators Factor H and FHL-1. J Immunol (2019) 202:2082–2094
Dopler A, Guntau L, Harder MJ, Palmer A, Höchsmann B, Schrezenmeier H, Simmet T, Huber-Lang M, Schmidt CQ
(See online at https://doi.org/10.4049/jimmunol.1801545) - Tuning the Functionality by Splicing: Factor H and Its Alternative Splice Variant FHL-1 Share a Gene but Not All Functions. Front Immunol (2020) 11:596415
Mannes M, Dopler A, Huber-Lang M, Schmidt CQ
(See online at https://doi.org/10.3389/fimmu.2020.596415) - Complement inhibition at the level of C3 or C5: mechanistic reasons for ongoing terminal pathway activity. Blood (2021) 137:443–455
Mannes M, Dopler A, Zolk O, Lang SJ, Halbgebauer R, Höchsmann B, Skerra A, Braun CK, Huber-Lang M, Schrezenmeier H, Schmidt CQ
(See online at https://doi.org/10.1182/blood.2020005959) - Deregulation of Factor H by Factor H-Related Protein 1 Depends on Sialylation of Host Surfaces. Front Immunol (2021) 12:615748
Dopler A, Stibitzky S, Hevey R, Mannes M, Guariento M, Höchsmann B, Schrezenmeier H, Ricklin D, Schmidt CQ
(See online at https://doi.org/10.3389/fimmu.2021.615748)
