Sphingomyelinase Aktivierung in T Zellen: Bedeutung für T Zell Aktivierung und Paralyse

• Antragstellerin: Professorin Dr. Sibylle Schneider-Schaulies
• Fachliche Zuordnung: Immunologie ; Virologie
• Förderung: Förderung von 2014 bis 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 242127429

Ein zentraler Mechanismus der durch Masernvirus (MV) vermittelten generalisierten Immunsuppression ist die Induktion einer T Zell Paralyse. Wir konnten zeigen, dass räumlich und zeitlich strikt kooridinierte, transiente Aktivierung der neutralen (NSM), nicht jedoch der sauren Sphingomyelinase (ASM) von Bedeutung für die physiologische co-stimulierte T-Zell Aktivierung ist. Dies wird durch MV dysreguliert, indem es eine prolongierte Aktivierung der NSM und ASM induziert, die kausal für den durch das Virus induzierten Verlust der Aktin-Dynamik in co-stimulierten T Zellen verantwortlich ist. Um die durch MV addressierten molekularen Targets auf Ebene der Sphingomyelinasen zu identifizieren, haben wir in der ersten Förderperiode zunächst deren generelle Bedeutung für die T Zell-Aktivierung untersucht. Zum ersten konnten wir zeigen, dass Sphingomyelinasen wesentlich für die metabolische basale und stimulierte Programmierung von T Zellen sind, indem infolge pharmakologischer NSM Hemmung sowohl oxidative Phosphorylierung (OXPHOS) als auch glykolytische Aktivität erhöht waren, und infolge ASM Hemmung die TCR-stimulierte OXPHOS Erhöhung unterblieb. MV verhinderte diese ebenfalls, was vollumfänglich durch NSM Hemmung revertiert wurde. In der kommenden Förderperiode sollen zelluläre Targets der ASM bzw. NSM abhängigen Regulation von OXPHOS versus Glykolyse und deren Dysregulation durch MV analysiert werden. Zum zweiten konnten wir zeigen, dass NSM Aktivierung wesentlich für die Signalübertragung durch CD3 ist, und so sollen in der kommenden Förderperiode Targets auf Lipid- und Signalosom-Protein Zusammensetzung sowie deren Modulation infolge MV Exposition definiert werden. Eine identische Strategie soll hinsichtlich des dritten Schwerpunkts verfolgt werden: Wir konnten zeigen, dass ASM Aktivierung durch alleinige CD28 Ligation dessen Nutzung des TCR Signalkomplexes verhindert. Bei Antigen-Erkennung verhindern TCR-vermittelte Signale die ASM Aktivierung durch CD28, und lizensieren so den Rezeptor zur Co-Stimulation. Ziel ist es, die durch den TCR gegebenen Signale zum Silencing der ASM Aktivierung zu identifizieren und zu untersuchen, ob Lizenisierung bzw. Silencing co-stimulatorischer bzw. co-inhibitorischer Rezeptoren auf Ebene der Sphingomyelin-Hydrolyse bzw. Ceramid-Akkumulation ein generelles Konzept darstellen, und ob dies durch MV-Interaktion generelle Störungen erfährt.

• DFG-Verfahren: Forschungsgruppen
• Teilprojekt zu: FOR 2123: Sphingolipid-Dynamik in der Infektionskontrolle