Charakterisierung der prämetastatischen Nische in verschiedenen Zielorganen und in vivo Bildgebung von Granulocytic Myeloid Derived Suppressor Cells

• Antragsteller: Dr. Christoph Grießinger
• Fachliche Zuordnung: Nuklearmedizin, Strahlentherapie, Strahlenbiologie
• Förderung: Förderung von 2013 bis 2014
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 250022035

Ein Hallmark of Cancer ist das Auftreten von Metastasen, welches in der Regel das finale Stadium einer Krebserkrankung repräsentiert. Auffällig erscheint hierbei, dass verschiedene Tumorarten eine Präferenz für bestimmte Zielorgane bei der Entstehung von Metastasen aufweisen. Im Gegensatz zu früheren Theorien scheint das Auftreten von Metastasen kein zufälliges Ereignis zu sein, sondern ein komplexer Prozess, beginnend mit der Ausbildung der prämetastatischen Nische (PMN) im Zielorgan bevor zirkulierende Tumorzellen sich einnisten können. Als Folge der Signalgebung des Primärtumors kommt es zum Einwandern von verschiedenen Stammzelltypen aus dem Knochenmark, einer erhöhten Expression charakteristischer Adhäsionsmoleküle und einer Remodellierung der extrazellulären Matrix. Bei Hypoxie im Primärtumor führt die daraus resultierende Signalgebung zu einer Zunahme von PMN, begleitet von einer erhöhten Infiltration von Granulocytic Myeloid Derived Suppressor Cells (G-MDSC). Bislang wurde hauptsächlich die Entstehung von PMN in der Lunge charakterisiert. In diesem Versuchsvorhaben soll die Entstehung der PMN im Knochenmark und Hirn in einem murinen Brustkrebs-Metastasierungsmodell (PymT) untersucht werden. Es werden hierfür speziell generierte Cherry-red/Luziferase-transgene PymT-Brustkrebszellen verwendet, die eine erhöhte Spezifität für Metastasen im Knochenmark oder Hirn aufweisen. Die Behandlung von Versuchstieren mit hypoxisch konditioniertem Medium von Knochenmarks- und Hirn-spezifischen Brustkrebszellen soll das vermehrte Auftreten von PMN in den entsprechenden Regionen induzieren. Der Fokus des Projektes liegt auf der Charakterisierung der PMN in Knochenmark und Hirn, sowie der in vivo Bildgebung der Migration von G-MDSCs und kann in folgende Teilversuche untergliedert werden:Während des Finanzierungzeitraumes:A) Charakterisierung von G-MDSCs in den PMN im Knochenmark und Hirn. B) In vivo Optical Imaging von Metastasen in Lunge, Knochenmark und Hirn.C) Etablierung der Fluoreszenzmarkierung mit Cy5 für isolierte G-MDSCs. Nach dem adoptiven Transfer von G-MDSCs soll ihr Homing in die PMN der Lunge, Knochenmark und Hirn mittels Optical Imaging visualisiert werden. Nach dem Finanzierungszeitraum:D) Etablierung von PET- (radioaktive monoklonale Antikörper, Herpes-Simplex-Thymidin-Kinase-Reportergen) und MRT-kompatiblen Markierungsmethoden (Eisenoxidpartikel, 19F) für G-MDSCs für die Bildgebung des Homings von G-MDSC in den PMN durch simultanes PET/MRI.E) Simultane PET/MRI-Bildgebung von PMN des Homings von G-MDSCs in alternativen murinen Metastasierungsmodellen.In diesem Projekt soll zum einen die Entstehung von PMN im Knochenmark und Hirn untersucht werden und zum anderen die Darstellung der Migration von G-MDSCs zur PMN etabliert werden, um die Vorhersage über den künftigen Entstehungsort der Metastase zu ermöglichen. Die beschriebenen Versuche werden nach dem Finanzierungszeitraum über das Jahr 2015 hinaus fortbestehen.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: Australien
• Gastgeber: Professor Dr. Andreas Möller