Immune-regulatory functions of atypical chemokine receptors in inflammatory renal diseases - Fibrosis-limiting role of ACKR2
Final Report Abstract
Das Fortschreiten chronischer Nierenerkrankungen bis zur dauerhaften dialysepflichtigen Nierenfunktionseinschränkung stellt ein zentrales Problem in der Nephrologie dar. Eine anhaltende Schädigung des Nierengewebes führt bei vielen Patienten trotz Therapie der Grunderkrankung zu einem progredienten Nierenfunktionsverlust. Zusätzlich stellt das Auftreten eines akuten Nierenversagens einen Risikofaktor dar, im späteren Leben eine dauerhafte Nierenfunktionseinschränkung zu entwickeln. Neben dem Ausmaß der initialen akuten oder anhaltend chronischen Nierenschädigung bestimmt die einhergehende Entzündungsreaktion in der Niere wesentlich, inwieweit eine Regeneration des Nierengewebes oder eine fortschreitende Gewebeschädigung mit vernarbendem Gewebeumbau eintritt. Die Begrenzung der renalen Entzündungsreaktion nach akutem Nierenschaden oder bei anhaltender chronischer Nierenschädigung ist daher essentiell, um Nierenfunktion zu erhalten. Es gibt verschiedene körpereigene Mechanismen, die ein begonnenes Entzündungsgeschehen begrenzen können und Geweberegeneration fördern. Hierzu tragen auch die sogenannten atypischen Chemokinrezeptoren bei, die den Abbau lokal gebildeter Chemokine vermitteln. Letztere stellen wichtige Entzündungsmediatoren dar, die unter anderem das Einwandern von Entzündungszellen in geschädigtes Gewebe ermöglichen. In den vorangegangenen Arbeiten konnten wir zeigen, dass der atypische Chemokinrezeptor 2 (ACKR2) durch seine Chemokin-abbauende Funktion die anhaltende Nierenfunktionseinschränkung nach akuter immunologischer Schädigung, Durchblutungsstörung oder toxischem Schaden vermindert. Inwieweit dieser nephroprotektive Effekt von ACKR2 auch bei andauernder chronischer Nierenschädigung besteht war jedoch unklar. Im zurückliegenden zweiten Förderabschnitts des Projekts untersuchten wir daher die funktionelle Rolle von ACKR2 in Mausmodellen dreier chronisch progredienter Nierenerkrankungen. Im Modell der chronischen, durch anhaltende Ablagerung von Calciumoxalatkristallen hervorgerufenen Nierenerkrankung konnten wir wie in den Vorarbeiten eine deutliche entzündungsbegrenzende Funktion von ACKR2 in der Niere nachweisen, die auch vor narbigem Gewebeumbau schützt und die sich entwickelnde Nierenfunktionseinschränkung reduziert. Interessanterweise limitiert ACKR2 in diesem Modell durch seinen entzündungsbegrenzenden Effekt auch direkt die schädigende Ablagerung der Calciumoxalatkristalle in der Niere. Im untersuchten Modell der chronischen diabetischen Nierenerkrankung konnten wir dagegen keine nierenprotektive Funktion von ACKR2 nachweisen, da in genetisch ACKR2- defizienten Mäusen keine vermehrte Nierenschädigung, Entzündung oder Fibrose auftrat. Es zeigte sich, dass in diesem Erkrankungsmodell ein Fehlen der Chemokin-abbauenden Funktion von ACKR2 durch alternative Mechanismen kompensiert wird. Auch im Mausmodell der Lupusnephritis, einer chronischen autoimmunologisch vermittelten Nierenschädigung, ergaben sich keine Hinweise auf eine entzündungsbegrenzende und nierenprotektive Funktion von ACKR2. Auch im Verlauf der Lupusnephritis scheint die Chemokindegradierende Funktion von ACKR2 durch kompensatorische Mechanismen ersetzt werden zu können. Der Einsatz neuartiger nephroprotektiver Therapieansätze zur Steigerung der Chemokinabbauenden Aktivität von ACKR2 in der Niere erscheint daher insbesondere nach einer akuten Nierenschädigung sinnvoll, um eine rasche Resolution der renalen Entzündung zu fördern und ein Fortschreiten zur anhaltenden Nierenfunktionseinschränkung zu verhindern. Dagegen dürfte das therapeutische Potential einer ACKR2-basierten Therapie bei chronisch progredienten Nierenerkrankungen mit in ihrer Intensität geringerer, jedoch andauernder Gewebeschädigung eher limitiert sein.
Publications
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Deficiency of the atypical chemokine receptor 2 (ACKR2) accelerates progression of nephrocalcinosisrelated CKD. J Am Soc Nephrol. 30 (Abstract Suppl): 689, 2019 (Poster FR-PO959)
Blaut A, Eltrich N, Anders HJ, Mulay SR, Vielhauer V
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The atypical chemokine receptor 2 (ACKR2) limits progression of nephrocalcinosis-induced chronic kidney disease. Abstract-USB-Stick Kongress für Nephrologie, 2019 (Poster P114)
Blaut A, Eltrich N, Anders HJ, Mulay SR, Locati M, Vielhauer V
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The atypical chemokine receptor 2 limits progressive fibrosis after acute ischemic kidney injury. Am J Pathol. 189: 231-247, 2019
Lux M, Blaut A, Eltrich N, Bideak A, Müller MB, Hoppe JM, Gröne HJ, Locati M, Vielhauer V
