Molekulare Mechanismen der direkten Umwandlung von Fibroblasten zu Neuronen

• Antragsteller: Dr. Moritz Mall
• Fachliche Zuordnung: Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen
• Förderung: Förderung von 2013 bis 2015
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 248592586

Die molekularen Ätiologien vieler neurologischer Erkrankungen, wie beispielsweise von Autismus oder Morbus Alzheimer, sind kaum bekannt. Ein großes Hindernis bei der funktionellen Untersuchung dieser Krankheiten ist der begrenzte Zugang zu menschlichen neuronalen Geweben. Daher stellt die kürzlich gemachte Entdeckung, dass durch Überexpression von pro-neuronalen Transkriptionsfaktoren verschiedenen Zelltypen zu induzierten neuronalen Zellen (iN) umgewandelt werden können, eine neue und faszinierende Methode dar, um neurobiologische Erkrankungen zu studieren und möglicherweise auch behandeln zu können. Allerdings wird das gesamte Potenzial menschlicher iN-Zellen für die Grundlagenforschung und die regenerative Medizin erst dann zur Verfügung stehen, wenn wir den Reprogrammierungsprozess auf molekularer Ebene verstehen und in der Lage sind die Umwandlungseffizienz von menschlichen Zellen zu verbessern (derzeit ca. 2%).Das Ziel dieses Forschungsvorhabens ist es, die molekularen Mechanismen der iN-Zellumwandlung mit Hilfe des evolutionär konservierten aber effizienteren Mausmodelsystems aufzuklären (Umwandlungseffizienz ca. 20%), um den Vorgang der Reprogrammierung zu verstehen und für zukünftige medizinische Anwendungen zu verbessern. Diese Studie wird die Hierarchie der drei Transkriptionsfaktoren aufklären, die bei der Umwandlung von Mensch- und Mauszellen erforderlich sind (Ascl1, Brn2 and Myt1l), sowie die wichtigen funktionellen Domänen der einzelnen Reprogrammierungsfaktoren bestimmen. Ich werde biochemische und funktionelle Methoden anwenden, um essentielle Interaktionspartner der Transkriptionsfaktoren und deren funktioneller Domänen zu identifizieren und zu charakterisieren. Dies wird bedeutende Einblicke in die Mechanismen der Reprogrammierung gewähren. Schließlich werden ich die gewonnenen Erkenntnisse aus meinen Struktur- Funktions-Analysen und den mechanistischen Studien verwenden, um artifizielle Faktoren zu entwickeln, die eine erhöhte Umwandlungseffizienz bewirken, beispielweise durch Fusion von Domänen der Reprogrammierungsfaktoren mit interagierenden Transaktivatoren. Ich bin zuversichtlich, dass diese Arbeit nicht nur helfen wird die molekularen Mechanismen zu verstehen, die Zelltyp-Umwandlungen zu Grunde liegen. Sie wird möglicherweise auch dazu beitragen, dass die Erzeugung menschlicher iN-Zellen eine effiziente und zuverlässige Methode mit dem Potenzial zu neuen biomedizinischen Anwendungen werden wird.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeber: Professor Marius Wernig, Ph.D.