Detailseite
Projekt
Funktionelle Untersuchungen zur Rolle der H3K4 Methyltransferasen bei myeloider Neoplasie
Antragstellerinnen / Antragsteller
Dr. Andrea Kranz; Professor Dr. Adrian Francis Stewart
Fachliche Zuordnung
Hämatologie, Onkologie
Förderung
Förderung von 2014 bis 2017
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 247996654
Die Entstehung von Krebserkrankungen ist oft mit einer Beeinträchtigung der epigenetischen Regulation verknüpft. Histonmethyltransferasen - inbesondere die der Trithorax- und Polycomb-Gruppe - sind von zentraler Bedeutung für epigenetische Regulationsmechanismen und bei Krebserkrankungen häufig mutiert. Wir haben konditionale Mausmodelle für alle sechs Histon 3 Lysin 4 (H3K4) Methyltransferasen generiert und untersuchen systematisch deren Rolle während der Entwicklung, in der Keimbahn und im Erwachsenenalter. Diese sechs umfassen den leukämischen Faktor MLL1, sein Schwestergen MLL2 und SETD1B. Das vorgestellte Projekt basiert auf der neuesten Erkenntnis, dass der Verlust von Setd1b und Mll2 in adulten Mäusen myeloide Neoplasie auslöst. Mll1 ist für die Homöostase der Hämatopoese notwendig. Erst kürzlich wurden mit Hilfe von Exom-Sequenzierung in verschiedenen Krebsarten somatische Mutationen in den Schwestergenen MLL3 und MLL4 detektiert. Diese Erkenntnisse unterstreichen die Notwendigkeit die Rolle der Trithorax-Proteine in der Hämatopoese neu zu definieren. Unsere bisherigen Ergebnisse deuten darauf hin, dass die Deletion von Setd1b in adulten Mäusen zu myeloproliferativer Neoplasie gepaart mit Merkmalen der chronisch myelomonozytären Leukämie (CMML) führt, wohingegen der Verlust von Mll2 eine mildere Ausprägung des Phänotyps verursacht. Auf der Basis dieser vorläufigen Daten planen wir eine umfassende Untersuchung des hämatopoetischen Stammzell- und Progenitorzellkompartiments in konditional mutierten Setd1b, Mll2 und Setd1b/Mll2 Doppel-Knockout Mäusen. Wir erwarten einen intrinsischen Defekt der hämatopoetischen Stammzellen, der ein Ungleichgewicht zu Gunsten der myeloiden Differenzierung verursacht und werden daher Transplantationsstudien in unsere Arbeit implementieren. Weiterhin werden Transkriptomanalysen in konditional mutierten Setd1b, Mll2 und Setd1b/Mll2 hämatopoetischen Stamm- und Progenitorzellen dazu beitragen das transkriptionelle Netzwerk im hämatopoetischen System besser zu verstehen. ChIP-Sequenzierung spezifisch für H3K4 Mono-, Di-, und Trimethylierung erlaubt uns darüberhinaus die Identifikation von Genen, die auf Setd1b und Mll2 spezifische Methyltransferaseaktivität angewiesen sind. Mithilfe vergleichender Struktur-Funktionsanalysen werden wir unsere Mausstudien komplementieren. Durch einen Austausch der Exone zwischen Setd1a und Setd1b werden wertvolle Erkenntnisse bezüglich des intrinsischen myeloiden Transformationspotenzials von Setd1b generiert. Durch unsere Beteiligung am Schwerpunktprogramm 1463 würden sowohl wir, als auch die beteiligten Gruppen mit Fokus auf MLL1, Polycomb und DNA-Methylierung profitieren. Damit ließe sich ein systematisches Verständnis der wichtigsten epigenetischen Regulatoren der myeloiden Linie erzielen. Außerdem bieten wir den Mitgliedern des SPP die Teilnahme an unserem Workshop über Recombineering, BAC Transgenese und Proteintagging Methoden an.
DFG-Verfahren
Schwerpunktprogramme
