Ist der Retromer Komplex ein wichtiger Regulator der Endosomenreifung?

• Antragsteller: Dr. Florian Steinberg
• Fachliche Zuordnung: Zellbiologie
• Förderung: Förderung von 2013 bis 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 245888543

Der Retromer Komplex ist ein evolutionär konservierter Multi-Protein Komplex der internalisierte Transmembranproteine von Endosomen zurück an die Plasmamembran und zum Trans Golgi Netzwerk recycelt. Mutationen in Retromer Untereinheiten führen zu erblicher Parkinson's Krankheit, was ein genaues Verständnis der Funktionsweise dieses Komplexes erforderlich macht. Wir haben vor kurzem zeigen können, dass dieser Komplex eine zweite wichtige Funktion in der Aktivitätskontrolle der spätendosomalen kleinen GTPase RAB7 hat. Ohne Retromer und das Retromer assoziierte Protein TBC1D5 wird diese GTPases nicht mehr in ihrer Aktivität reguliert, was zu einer starken Überaktivierung und Akkumulation auf späten Endosomen und Lysosomen führt. Dieses führt zu Defekten in der RAB7 vermittelten Autophagie von Mitochondrien, was angesichts der vielen Funktionen von RAB7 aber nicht der einzige Effekt einer solch drastischen Deregulation von RAB7 sein kann. Wir haben in diesem Zusammenhang umfangreiche Vorarbeiten, welche aussagen, dass die RAB7 vermittelte Reifung von frühen zu späten Endosomen in Retromer defizienten Zellen deutlich verändert abläuft, was zu einer Vielzahl an Defekten im endo-lysosomalen Netzwerk führt. Unter anderem sehen wir stark gestörtes Trafficking von lysosomalen Proteasen, welche aufgrund der hyperaktiven RAB7 GTPase nicht mehr ins Lysosom gelangen sondern sezerniert werden. Ziel dieses Folgeantrags ist die genaue mechanistische Untersuchung dieser Defekte, um die neue Funktion von Retromer als RAB7 Regulator genauer zu charakterisieren. Diese Erkenntnisse könnten sich auch für die Erforschung der Rolle von Retromer in der Entstehung von Parkinson als sehr wertvoll erweisen.

• DFG-Verfahren: Emmy Noether-Nachwuchsgruppen