Linking a deubiquitinating enzyme to the regulation of a human AlkB demethylation complex in cancer progression
Final Report Abstract
Zusammenfassend konnte die primär aufgestellte Hypothese, dass ALKBH3 durch die Deubiquitinase OTUD4 stabilisiert und so zum Erhalt der genomischen Integrität durch die Reparatur von Alkylierungsschäden beiträgt, zumindest in epithelialen Tumorzellen belegt werden. So konnte dass geförderte Projekt zu einer besseren Verständnis der regulativen Funktion des humanen Deubiquitinasekomplexes OTUD4 beitragen und die Deubiquitinase auch biochemisch charakterisieren. Die hiesige Arbeitsgruppe ist während der Projektführung von einer befreundeten Arbeitsgruppe, welche an der gleichen Thematik arbeitete, inhaltlich überholt worden. Bei bestehender Kooperation dann im Verlauf nach Austausch der gemeinsamen Ergebnisse konnte dann die erste Publikation 2015 erscheinen. Weiter konnte ein Sekundärziel vollständig erreicht und das genomische Bindungsprofil der humane Demethylase/Dealkylase ALKBH3 beschrieben und charakterisiert werden. In diesem Zusammenhang ist eine neue hyperaktive Promotergruppe identifiziert worden, welche bei der Transkription und indirekt Tumorprogression eine Rolle zu spielen scheint. Die genomische Integrität wird hierbei durch die humane Dealkylase ALKBH3 im Promoter-nahen Bereichen erhalten und führt letztendlich zu einem besseren Verständnis der genomischen Aktivität des Reparatur-Enzymkomplexes der ALKB-Familie. Klinisch sind unsere Ergebnisse insbesondere interessant, da beide Enzyme potentielle Zielgene für eine antitumorale Therapie darstellen könnten. Die hier gewonnenen Erkenntnisse tragen zusammenfassend zu einem besseren Verständnis einer Kooperation eines humanen Demethylase-/Dealkylasekomplexes mit einem humanen Deubiquitinasekomplex bei, und die identifizierte neue Promotergruppe könnte ebenfalls als Grundlage für die Erforschung tumorspezifischer, genomweiter, regulativer Komponenten dienen mit dem Ziel, eine etwaige zielgerichtete genetische Tumortherapie in der Zukunft zu ermöglichen.
