Insulin Signaling und neuronale Aktivität im Mausmodell
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Ziel dieses Teilprojektes war es, den kausalen Zusammenhang zwischen Übergewicht und Veränderungen im zerebralen Insulinsignal weiter zu charakterisieren. Dabei wurden bekannte Resistenzfaktoren wie freie Fettsäuren, Leptin sowie Zytokine, die im Rahmen von Adipositas vermehrt exprimiert und sezerniert werden, untersucht. Wir haben beschrieben, dass Mäuse, die eine Hochfettdiät für 8 Wochen erhalten, eine zerebrale Insulinresistenz entwickeln. Diese zeichnet sich durch eine verminderte Tyrosinphosphorylierung des Insulinrezeptors sowie eine erniedrigte Expression von Insulin- Rezeptor-Substrat 2 aus. Als Folge dieser eingeschränkten Insulinsignalweiterleitung konnten wir zeigen, dass die kortikale Aktivität bei diesen Tieren vermindert ist, und nicht, wie bei jungen Tieren, nach intrazerebroventrikulärer Applikation von Insulin ansteigt. Aus diesen Versuchen wissen wir auch, dass eine Erhöhung der Insulinkonzentration im Gehirn zu einer Steigerung der körperlichen Bewegung führt. Dieser Effekt ist bei fettgefütterten Tieren nicht nachweisbar und führt weiter zur körperlichen Inaktivität und Übergewicht. Dieses Ergebnis konnte in einem translationalen Ansatz nachvollzogen werden. Menschen mit guter zerebraler Insulinsensitivität haben während einer Lebensstilintervention eine größere Chance ihr Gewicht zu reduzieren und bewegen sich auch nachweislich mehr. Auch die Tatsache, dass intranasales Insulin bei gesunden Probanden zu einer Steigerung der zerebralen Aktivität auf eine Stimulation mit Essenbilder hin führt, die bei übergewichtigen Probanden nicht nachweisbar war, spielt in der Adipositasentwicklung eine große Rolle. Da in Gegenwart einer Hochfettdiät viele Faktoren verändert sind, haben wir einzelne Mediatoren der zerebralen Insulinresistenz untersucht. Zum einen konnten wir mit Hilfe von Toll-like Rezeptor (TLR)-Knockout-Mäusen zeigen, dass eine zerebrale Insulinresistenz durch Fettdiät bei diesen Tieren verhindert werden kann. Ursache hierfür ist das Fehlen der Zytokinantwort in TLR2/4-defizienten Mäusen, die bei den Kontrollen über eine vermehrte Interleukin-6-Produktion zur Insulinresistenz und damit zu einer verminderten kortikalen Aktivität und eingeschränkten Bewegung führen. Änderungen in der Expression von Neuropeptiden im Hypothalamus konnte in diesen Tieren nicht nachgewiesen werden. Bei der Frage, welche Fette im Gehirn verantwortlich sind, um eine zerebrale Insulinresistenz mit ihren Folgen für die zerebrale Aktivität und das Bewegungsverhalten zu verursachen, haben wir zwei Fettqualitäten getestet. Zum einen den Einfluss von Rapsöl und zum anderen den von Milchfett. Während die Tiere beider Gruppen signifikant an Gewicht zunahmen, haben nur die Tiere der Milchfettgruppe eine verschlechterte Glukosetoleranz entwickelt. Diese Tiere zeigten über die Zeit eine stärkere Gewichtszunahme und waren im Gehirn insulinresistent. Dies spiegelte sich in einer reduzierten kortikalen Aktivität und einem verminderten Bewegungsverhalten wider. Diese Effekte waren unabhänigig vom Körpergewicht vorhanden, da auch gewichtsgematchte Milchfetttiere eine Einschränkung in der Glukosetoleranz und der zerebralen Aktivität und Bewegung hatten. Auch hier konnten wir in einem translationalen Ansatz bei Probanden, die über 12 Wochen Milchfett konsumiert haben, eine verminderte Aktivität im Hypothalamus nachweisen. Neben den gesättigten Fettsäuren konnten wir in einer weiteren Studie zeigen, dass das Fettgewebshormon Leptin nicht nur das Insulinsignal im Skelettmuskel sondern auch im Gehirn hemmt. Eine Vorbehandlung mit Leptin hemmte Elemente der Insulinsignalkaskade und führte dadurch in Astrozyten zu einer verminderten Glykogensynthese. In vivo führen hohe Leptinspiegel im Gehirn zur Insulinresistenz was sich auch negativ auf das insulinabhängige Bewegungsverhalten auswirkt. In einem translationalen Ansatz konnten wir nachweisen, dass das insulinabhängige Bedürfnis nach Bewegung bei Probanden mit hohen Leptinspiegeln vermindert war, und dies auch unabhängig vom Körpergewicht. Somit stellt Leptin einen Modulator der Insulinsignalkaskade dar, der das insulinabhängige Bewegungsverhalten und die zerebrale Aktivität hemmt.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
- Insulinmediated cortical activity in the slow frequency range is diminished in obese mice and promotes physical inactivity. Diabetologia. 2009 Nov;52(11):2416-24
Hennige AM, Sartorius T, Lutz SZ, Tschritter O, Preissl H, Hopp S, Fritsche A, Rammensee HG, Ruth P, Häring HU
- Insulin modulates food-related activity in the central nervous system. J Clin Endocrinol Metab. 2010 Feb;95(2):748-55
Guthoff M, Grichisch Y, Canova C, Tschritter O, Veit R, Hallschmid M, Häring HU, Preissl H, Hennige AM, Fritsche A
- The insulin-mediated modulation of visually evoked magnetic fields is reduced in obese subjects. PLoS One. 2011 May 11;6(5):e19482
Guthoff M, Stingl KT, Tschritter O, Rogic M, Heni M, Stingl K, Hallschmid M, Häring HU, Fritsche A, Preissl H, Hennige AM
- High cerebral insulin sensitivity is associated with loss of body fat during lifestyle intervention. Diabetologia. 2012 Jan;55(1):175-82
Tschritter O, Preissl H, Hennige AM, Sartorius T, Stingl KT, Heni M, Ketterer C, Stefan N, Machann J, Schleicher E, Fritsche A, Häring HU
(Siehe online unter https://doi.org/10.1007/s00125-011-2309-z) - Leptin affects insulin action in astrocytes and impairs insulin-mediated physical activity. Cell Physiol Biochem. 2012;30(1):238-46
Sartorius T, Heni M, Tschritter O, Preissl H, Hopp S, Fritsche A, Lievertz PS, Gertler A, Berthou F, Taouis M, Staiger H, Häring HU, Hennige AM
(Siehe online unter https://doi.org/10.1159/000339060) - Mono-unsaturated fatty acids prevent the aversive effects of obesity on locomotion, brain activity and sleep behavior. Diabetes. 2012 Jul;61(7):1669-79
Sartorius T, Ketterer C, Kullmann S, Balzer M, Rotermund C, Binder S, Hallschmid M, Machann J, Schick F, Somoza V, Preissl H, Fritsche A, Häring HU, Hennige AM
(Siehe online unter https://doi.org/10.2337/db11-1521) - Toll-like receptors 2 and 4 impair insulin-mediated brain activity by interleukin-6 and osteopontin and alter sleep architecture. FASEB J. 2012 May;26(5):1799-809
Sartorius T, Lutz SZ, Hoene M, Waak J, Peter A, Weigert C, Rammensee HG, Kahle PJ, Häring HU, Hennige AM
(Siehe online unter https://doi.org/10.1096/fj.11-191023)
