Characterization of the role of KLF6 in regeneration of steatotic livers.
Final Report Abstract
Der Transkriptionsfaktor und Tumorsuppressor Krüppel-like Factor 6 (KLF6) ist an verschiedenen Prozessen der Zellteilung und Differenzierung beteiligt. Bei unterschiedlichen Karzinomen konnte eine verminderte KLF6 Expression mit einer schlechteren Prognose und einem verstärktem Tumorprogress in Verbindung gebracht werden. Des Weiteren ist KLF6 ein wichtiger Mediator beim Progress der Nichtalkoholischen Fettlebererkrankung (NAFLE) und beeinflusst hier vor Allem Signalwege, die einen Einfluss auf die hepatische Insulinsensitivität haben. Das übergeordnete Ziel dieser Studie war, die Wirkung von KLF6 innerhalb der Leberregeneration in steatotischem Lebergewebe zu charakterisieren. Konkret sollte geklärt werden, wie von KLF6 entsprechende Stoffwechsel- und Signalwege verändert werden und in wieweit diese Prozesse einen unabhängigen Einfluss auf die Leberregeneration haben. Hierzu wurden Untersuchungen zur Leberregeneration nach akuter Schädigung in verschiedenen in vivo Modellen, sowie bei Patienten mit einem akuten Leberversagen näher untersucht. Mit Hilfe von in vitro Versuchen anhand von Leberzellen wurden die zugrundeliegenden Mechanismen weiter analysiert. Insgesamt konnten wir zeigen, dass KLF6 einen deutlichen Einfluss auf die Regeneration nach akuter Leberschädigung in Mäusen durch Paracetamol, Tetrachlorkohlenstoff (CCl4) oder nach einer Leberteilresektion hatte. Im Mausmodell hatte der Knockout von KLF6 in Hepatozyten eine verstärkte Zellproliferation zur Folge. In Patientenproben zeigte sich bei ALV ebenfalls eine Aktivierung der KLF6-Expression. Weitere Untersuchungen konnten eine regulatorische Funktion von KLF6 bei der Autophagie beschreiben. Die Expression von KLF6 wurde in den verschiedenen Modellen der akuten Schädigung aktiviert, dies ging mit einer parallelen Induktion des Autophagie-Markers LC3B-II, sowie einer vermehrten Bildung von Autophagosomen einher. Im KLF6- Knockout Mausmodell wurde nach partieller Hepatektomie LC3B-II verringert und es kam zu einer verminderten Expression der Autophagie-regulierenden Moleküle Atg7 und Beclin1. Weitere Untersuchungen in KLF6-überexprimierenden HepG2 Zellen konnten eine direkte regulierende Interaktion von KLF6 mit Atg7 und Beclin1 zeigen.
Publications
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