Charakterisierung der Rolle des Tumorsupressorgens KLF6 in der Regenerationsteatotischer Lebern.
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Der Transkriptionsfaktor und Tumorsuppressor Krüppel-like Factor 6 (KLF6) ist an verschiedenen Prozessen der Zellteilung und Differenzierung beteiligt. Bei unterschiedlichen Karzinomen konnte eine verminderte KLF6 Expression mit einer schlechteren Prognose und einem verstärktem Tumorprogress in Verbindung gebracht werden. Des Weiteren ist KLF6 ein wichtiger Mediator beim Progress der Nichtalkoholischen Fettlebererkrankung (NAFLE) und beeinflusst hier vor Allem Signalwege, die einen Einfluss auf die hepatische Insulinsensitivität haben. Das übergeordnete Ziel dieser Studie war, die Wirkung von KLF6 innerhalb der Leberregeneration in steatotischem Lebergewebe zu charakterisieren. Konkret sollte geklärt werden, wie von KLF6 entsprechende Stoffwechsel- und Signalwege verändert werden und in wieweit diese Prozesse einen unabhängigen Einfluss auf die Leberregeneration haben. Hierzu wurden Untersuchungen zur Leberregeneration nach akuter Schädigung in verschiedenen in vivo Modellen, sowie bei Patienten mit einem akuten Leberversagen näher untersucht. Mit Hilfe von in vitro Versuchen anhand von Leberzellen wurden die zugrundeliegenden Mechanismen weiter analysiert. Insgesamt konnten wir zeigen, dass KLF6 einen deutlichen Einfluss auf die Regeneration nach akuter Leberschädigung in Mäusen durch Paracetamol, Tetrachlorkohlenstoff (CCl4) oder nach einer Leberteilresektion hatte. Im Mausmodell hatte der Knockout von KLF6 in Hepatozyten eine verstärkte Zellproliferation zur Folge. In Patientenproben zeigte sich bei ALV ebenfalls eine Aktivierung der KLF6-Expression. Weitere Untersuchungen konnten eine regulatorische Funktion von KLF6 bei der Autophagie beschreiben. Die Expression von KLF6 wurde in den verschiedenen Modellen der akuten Schädigung aktiviert, dies ging mit einer parallelen Induktion des Autophagie-Markers LC3B-II, sowie einer vermehrten Bildung von Autophagosomen einher. Im KLF6- Knockout Mausmodell wurde nach partieller Hepatektomie LC3B-II verringert und es kam zu einer verminderten Expression der Autophagie-regulierenden Moleküle Atg7 und Beclin1. Weitere Untersuchungen in KLF6-überexprimierenden HepG2 Zellen konnten eine direkte regulierende Interaktion von KLF6 mit Atg7 und Beclin1 zeigen.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
- (2014): Hepatocyte Krüppel-Like Factor 6 expression is upregulated in acute liver injury and represses hepatocyte proliferation. Hepatology Suppl. 60 (S1): 557A-558A. Jahrestagung 2014 der AASLD (American Association for the Study of Liver Diseases)
Sydor S, Best J, Manka P, Schlattjan M, Schreiter T, Vetter D, Paul A, Friedmann SL, Gerken G, Canbay A, Bechmann LP
- Low levels of blood lipids are associated with etiology and lethal outcome in acute liver failure. PLoS One. 2014;9(7):e102351
Manka P, Olliges V, Bechmann LP, Schlattjan M, Jochum C, Treckmann JW, Saner FH, Gerken G, Syn WK, Canbay A
(Siehe online unter https://doi.org/10.1371/journal.pone.0102351) - Medikamentös-toxische Schädigung als wichtigste Ätiologie des akuten Leberversagens. [Drug-induced liver injury as predominant cause of acute liver failure in a monocenter study]. Dtsch Med Wochenschr. 2014 May;139(17):878-82
Bechmann LP, Manka P, Best J, Saner FH, Paul A, Canbay A, Gerken G
(Siehe online unter https://dx.doi.org/10.1055/s-0034-1369932) - (2015): A novel role for Krüppel-Like-Factor 6 in hepatic regeneration and acute liver failure. J Hepatol. J. Hepatol. Suppl. 62 (1), S1-S186 (Full Young Investigator Travel Bursary EASL 2015). Jahrestagung 2015 der EASL (European Association for the Study of the Liver)
Sydor S, Best J, Manka P, Cubero FJ, Schlattjan M, Schreiter T, Vetter D, Paul A, Friedman SL, Gerken G, Canbay A, Bechmann LP
- Etiology, outcome and prognostic factors of childhood acute liver failure in a German Single Center. Ann Hepatol. 2015 Sep-Oct;14 (5):722-8
Kathemann S, Bechmann LP, Sowa JP, Manka P, Dechêne A, Gerner P, Lainka E, Hoyer PF, Feldstein AE, Canbay A
- Combined Activities of JNK1 and JNK2 in Hepatocytes Protect Against Toxic Liver Injury. Gastroenterology. 2016 Apr;150 (4):968-81
Cubero FJ, Zoubek ME, Hu W, Peng J, Zhao G, Nevzorova YA, Al Masaoudi M, Bechmann LP, Boekschoten MV, Muller M, Preisinger C, Gassler N, Canbay AE, Luedde T, Davis RJ, Liedtke C, Trautwein C
(Siehe online unter https://dx.doi.org/10.1053/j.gastro.2015.12.019) - Hepatic stellate cell autophagy in acute liver injury: A novel role for nitric oxide? Liv Int. 2017
Sydor S, Bechmann LP
(Siehe online unter https://dx.doi.org/10.1111/liv.13508) - Krüppel-like factor 6 is a transcriptional activator of autophagy in acute liver injury. Scientific Reports. 2017
Sydor S, Manka P, Best J, Jafoui S, Sowa JP, Zoubek ME, Hernandez-Gea V, Cubero4 FJ, Kälsch J, Vetter D, Fiel MI, Hoshida Y, Bian CB, Nelson LJ, Moshage H, Faber KN, Paul A, Baba HA, Gerken G, Friedman SL, Canbay A, Bechmann LP
(Siehe online unter https://doi.org/10.1038/s41598-017-08680-w)
