Charakterisierung der Rolle des Tumorsupressorgens KLF6 in der Regenerationsteatotischer Lebern.

• Antragsteller: Professor Dr. Lars Peter Bechmann (†)
• Fachliche Zuordnung: Gastroenterologie
• Förderung: Förderung von 2013 bis 2018
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 242483332

Die nicht-alkoholische Fettlebererkrankung (NAFLE) ist die zurzeit häufigste chronische Lebererkrankung in den USA und Westeuropa. Das Spektrum der NAFLE reicht von der simplen Fettleber bis hin zur nicht-alkoholischen Steatohepatitis (NASH), und bedingt ein erhöhtes Risiko für die Entstehung einer Zirrhose oder eines Leberzellkrebs. Pathophysiologisch wird eine Störung der Insulinsensitivität als erkrankungsauslösend angesehen. Adipositas, sowie eine NASH gelten als unabhängige Risikofaktoren für einen letalen Verlauf des akuten Leberversagens (ALV). Zudem bestehen Abhaltungen gegen die Transplantation steatotischer Spenderorgane, da unabhängige Studien eine verminderte Regenerationsfähigkeit solcher Organe belegen konnten. Diese Beobachtung wird aktuell unter dem Eindruck eines ausgeprägten Organmangels kritisch diskutiert, und einige Studien konnten experimentell sogar einen Regenerationsvorteil unter steatotischen Bedingungen nachweisen. Die genauen Mechanismen, welche einen Einfluss der hepatischen Steatose auf die Leberregeneration bedingen, sind bislang jedoch unbekannt. Der Antragsteller konnten in mehreren Studien einen direkten Einfluss der Ausprägung, sowie der Art des Zelluntergangs (Nekrose vs. Apoptose) auf den Verlauf des ALV nachweisen. Darüber hinaus fand der Antragsteller einen direkten Zusammenhang zwischen Fettsäuretransportern und der Apoptoserate als Indikator der Hepatozytenschädigung bei der NAFLE. Im Rahmen des Forschungsaufenthaltes im Labor von Prof. Friedman in New York identifizierte Herr Dr. Bechmann das Tumorsuppressorgen Krüppel-Like-Factor 6 (KLF6) als wichtigen Transkriptionsfaktor der hepatischen Glukokinase, einem entscheidenden Protein der hepatischen Insulinsensitivität. Posttranskriptionell beeinflusst KLF6 zudem via Repression der micro-RNA 10b die Proteinexpression des nukleären Rezeptors Peroxisome Proliferator-Activated Receptor alpha (PPARa) und dadurch die Insulinsensitivität, die Gluconeogenese und den Lipidmetabolismus. Hier wurde erstmals beobachtet, dass die hepatozytenspezifische Deletion von KLF6 eine durch eine hochkalorische Diät induzierte hepatische Steatose abmilderte und die Insulinsensitivität verbesserte. Als wichtigem Transkriptionsfaktor in der Tumorgenese wird KLF6 zudem eine Aktivierung apoptotischer Signalwege, sowie ein Einfluss auf die Zellproliferation zugesprochen. Ein möglicher Einfluss von KLF6 auf die Leberregeneration, insbesondere vor dem Hintergrund der NAFLE wurde in der Literatur bislang nicht untersucht. Vorläufige Daten des Antragstellers belegen einen Regenerationsvorteil bei Mäusen mit KLF6-Defizienz. Ziele der geplanten Studien sind somit, im Mausmodell, in Zellkulturstudien, sowie anhand von Material von ALV Patienten i) einen Einfluss von KLF6 auf die Leberregeneration nachzuweisen, ii) die Rolle der durch KLF6 veränderten Stoffwechselwege zu charakterisieren und iii) diese von der direkten Beeinflussung der Hepatozytenproliferation durch KLF6 zu diskriminieren.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen