Neuroprotection of the retina through application of carbon monoxide releasing molecules (CO-RM) after retinal ischemia and reperfusion injury.

• Applicants: Privatdozentin Dr. Julia Biermann; Professor Dr. Ulrich Goebel
• Subject Area: Ophthalmology ; Anaesthesiology ; Molecular Biology and Physiology of Neurons and Glial Cells
• Term: from 2013 to 2016
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 240808643

• Final Report Year: 2017

Final Report Abstract

Häufige Erkrankungen des Gehirns und der Netzhaut gehen pathophysiologisch mit einem Ischämie-Reperfusionsschaden (I/R) einher (z.B. der akute ischämische Schlaganfall oder Gefäßverschlüsse der Netzhaut). Hinsichtlich der voranschreitenden Alterung der Gesellschaft dürften die Inzidenzen und Prävalenzen dieser Erkrankungen zunehmen. Da es bisher noch keine zufriedenstellenden Therapien für neurodegenerative Erkrankungen gibt, sind neue, experimentelle Therapiekonzepte von großem wissenschaftlichem und volkswirtschaftlichem Wert. Die Kohlenstoffmonoxid (CO)-freisetzende Substanz ALF-186 oder inhalatives CO wurden im Rahmen dieser DFG-Förderung auf ihre neuroprotektiven, neuroregenerativen und neuroinflammationshemmenden Eigenschaften hin untersucht. Dabei wurde ALF nach einstündiger Netzhautischämie und anschließender akuter Reperfusion ins venöse Gefäßsystem oder in den Glaskörperraum des Auges injiziert (Ratte). Inhalatives CO wurde nach I/R für eine Stunde als Gasgemisch verabreicht. Die anschließende Analyse des Gewebes erbrachte folgende Ergebnisse: (1) ALF/CO wirkt neuroprotektiv, da es den neuronalen Zellschaden der Netzhaut nach I/R um etwa die Hälfte reduziert, proapoptotische Moleküle inhibiert und anti-apoptotische Moleküle induziert. (2) ALF wirkt neuroregenerativ, da es im Schädigungsmodell regenerationsfördernde Gene re-induziert und dadurch in einer wachstums-permissiven Umgebung neuronale Regeneration stattfinden kann. Dabei zeigte ALF eine stimulierende Wirkung auf die retinalen Müllergliazellen, welche in der Netzhautorgankultur den auswachsenden Ganglienzellaxonen als Leitstruktur dienten und vermutlich Quelle neurotropher Substanzen sind. (3) ALF/CO wirkt hemmend auf die Schaden-induzierte Neuroinflammation, da es entsprechende Gene, Transkriptionsfaktoren und Proteine antagonistisch reguliert. Ein weiterer Aspekt scheint ein hemmender Einfluss auf die Überaktivierung der retinalen Mikrogliazellen zu sein, welche sonst die angestoßenen Degenerationsprozesse verstärken würden. ALF/CO beeinflusst simultan multiple Signalkaskaden, welche dem neurodegenerativen Prozess im Rahmen eines ischämischen Netzhautschadens entgegenwirken. Dabei berücksichtigt dieser Ansatz die integrative Natur der Netzhaut, wo Neurone und Gliazellen verzahnt miteinander in Wechselwirkung agieren. Die wasserlösliche Substanz ALF-186 eröffnet neue Perspektiven im Bereich der Neurowissenschaften.

Publications

• (2017) Neuroprotection and neuroregeneration of retinal ganglion cells after intravitreal carbon monoxide release. PloS one 12 (11) e0188444
  Stifter, Julia; Ulbrich, Felix; Goebel, Ulrich; Böhringer, Daniel; Lagrèze, Wolf Alexander; Biermann, Julia
  (See online at https://doi.org/10.1371/journal.pone.0188444)
• (2017) The Carbon monoxide releasing molecule ALF-186 mediates anti-inflammatory and neuroprotective effects via the soluble guanylate cyclase ß1 in rats' retinal ganglion cells after ischemia and reperfusion injury. Journal of neuroinflammation 14 (1) 13
  Ulbrich, Felix; Hagmann, Claus; Buerkle, Hartmut; Romao, Carlos C.; Schallner, Nils; Goebel, Ulrich; Biermann, Julia
  (See online at https://doi.org/10.1186/s12974-017-0905-7)
• Postconditioning with carbon monoxide reduces the detrimental microglial response in the retina after ischemia/reperfusion injury. Jahreskongress der Deutschen Ophthalmologischen Gesellschaft (DOG) Leipzig, 25.09. bis 28.09. 2014
  Charalambous P, Lagrèze W, Ulbrich F, Göbel U, Biermann J
  
• Carbon monoxide treatment reduces microglial activation in the ischemic rat retina. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. 2016 Oct;254(10):1967-1976
  Ulbrich F, Goebel U, Böhringer D, Charalambous P, Lagrèze WA, Biermann J
  (See online at https://doi.org/10.1007/s00417-016-3435-6)
• Die Postkonditionierung mit dem Kohlenmonoxid-freisetzenden Molekül (CORM) ALF-186 reduziert den Ischämie-Reperfusionsschaden in der Netzhaut der Ratte über die Phosphorylierung der p38 MAP-Kinase und der löslichen Guanylatzyklase. Anaesth Intensivmed 2016; 57: S440 Wissenschaftliche Arbeitstage der DGAI in Würzburg 02/2016
  Ulbrich F, Meske A, Hagmann C, Buerkle H, Loop T, Biermann J, Goebel U
  
• Protektion und Regeneration retinaler Ganglienzellen nach intravitrealer Kohlenmonoxid-Applikation im retinalen Ischämiemodell. Jahreskongress der Deutschen Ophthalmologischen Gesellschaft (DOG) Berlin, 29.09. bis 02.10.2016 (Posterpreis und Best Abstract Preis)
  Stifter J, Ulbrich F, Göbel U, Brockhaus K, Lagrèze W, Biermann J
  
• The CORM ALF-186 Mediates Anti-Apoptotic Signaling via an Activation of the p38 MAPK after Ischemia and Reperfusion Injury in Retinal Ganglion Cells. PLoS One. 2016 Oct 20;11(10)
  Ulbrich F, Kaufmann KB, Meske A, Lagrèze WA, Augustynik M, Buerkle H, Ramao CC, Biermann J, Goebel U
  (See online at https://doi.org/10.1371/journal.pone.0165182)