Die Bedeutung des von Hippel Lindau Proteins für die Differenzierung reninbildender Zellen der Niere

• Antragsteller: Professor Dr. Armin Kurtz
• Fachliche Zuordnung: Anatomie und Physiologie ; Nephrologie
• Förderung: Förderung von 2013 bis 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 240531172

Mit der Bildung von Erythropoietin (EPO) und von Renin (als Aktivator des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems) erfüllen die Nieren zwei zentrale elementare humorale Funktionen, welche Blutvolumen, Sauerstofftransport, Kreislaufwiderstand und Blutdruck bestimmen. Die EPO- und die reninbildenden Zellen sind unterschiedlich lokalisiert, weisen eine deutlich unterschiedliche Ultrastruktur auf und registrieren in ihrer Funktion unterschiedliche Parameter wie Hämatokrit oder den renalen Perfusionsdruck.Unsere bisherigen Befunde weisen nun daraufhin, dass EPO- und reninbildende Zellen miteinander enger als bislang vermutet verwandt sind. Beide entwickeln sich aus dem FoxD1- Nierenstromaprogenitorzellpool, beide haben Eigenschaften von Perizyten ( sind also perivaskuläre Zellen), und reninbildende Zellen lassen sich in vivo in EPO-bildende Zellen transformieren. Diese Transformation kann durch Deletion des von Hippel Lindau Proteines induziert werden und ist essentiell abhängig vom hypoxieinduzierten Transkriptionsfaktor HIF2. Aufbauend auf den Befunden der ersten Förderperiode sollen nun weiterführende Versuche zum Verständnis dieser Transformation durchgeführt werden. So soll bestimmt werden ob die Expressionen von EPO und von Renin exklusiv erfolgen und damit an bestimmte Zellzustandsformen gebunden sind. In diesem Zusammenhang soll auch untersucht werden ob unter bestimmten pathophysiologischen Bedingungen Reninzellen EPO exprimieren können. Da die Aktivität des Hypoxiesignalweges, welcher normalerweise die EPO Expression triggert, entscheidend von der zytoplasmatischen Sauerstoffkonzentration und der Aktivität der Prolylhydoxylasen (PHD) bestimmt wird, soll funktionelle PHD-Isoformmuster in Reninzellen und in nativen EPO-Zellen bestimmt und miteinander verglichen werden. Es soll weiterhin bestimmt werden, ob die metaplastische Transformation in EPO-bildende Zellen reversibel ist und essentiell und kausal durch den Anstieg von HIF2 getriggert wird. Schließlich soll noch untersucht werden wie sich das allgemeine Genexpressionsmuster bei der Transformation reninbildender Zellen in EPO-bildende Zellen verändert und ob dabei die Promotoren für Leitgene (EPO, RGS4, Renin, Akr1b7...) modifiziert werden? Es werden durch diese Untersuchungen grundlegende Erkenntnisse zur Plastizität perivaskulärer Zellen der Niere erwartet. Weiterhin könnten die Untersuchungen wichtige Hinweise zur Differenzierungsfunktion von HIF2 liefern.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen