Disturbances of genomic imprinting in miscarriages after assisted reproductive technologies
Final Report Abstract
Wir haben mit Hilfe von quantitativen Methylierungsassays eine der bisher umfangreichsten Analysen über die natürliche Variabilität von funktionell wichtigen Methylierungsmustern in verschiedenen Geweben und Entwicklungsstadien durchgeführt. Die enorme interindividuelle Variabilität im Methylierungsgrad von Imprintingkontrollregionen und Promoterregionen kann am ehesten durch stochastische Fehler bei der Methylierungsreprogrammierung in der frühen Embryogenese erklärt werden. Bei einem systematischen Vergleich der Methylierungsmuster in geprägten Genen, einem Tumorsuppressorgen und einem Pluripotenzgen in Aborten/Fehlgeburten nach IVF/ICSI bzw. spontaner Konzeption konnte keine Häufung von extremen, potentiell abnormalen Methylierungsmustern in der ART-Gruppe festgestellt werden. Dies ist ein für die Therapie der menschlichen Infertilität durch ART beruhigendes Ergebnis. Epimutationen, die zu Imprintingkrankheiten führen, sind in der menschlichen ART offensichtlich sehr selten. Für einige Gene, insbesondere LIT1 konnten signifikante Methylierungsunterschiede zwischen ART- und Kontrollgruppe nachgewiesen werden, die allerdings innerhalb der natürlichen epigenetischen Variabilität liegen. Wenn durch ART (und andere Umweltfaktoren) das Epigenom der nächsten Generation beeinflusst wird, könnte dies auch Auswirkungen auf den Phänotyp und die Suszeptibilität für Krankheiten haben. Epimutationen spielen nicht nur für die Entstehung von Imprintingkrankheiten und Krebs eine wichtige Rolle, sondern tragen auch erheblich zu phänotypischen Variation und komplexen Krankheiten bei. In über 10% von Spontaborten/Fehlgeburten findet man extreme, potentiell abnormale Methylierungsmuster in multiplen geprägten und nicht-geprägten Genen. Dies wurde nicht nur an CVS, sondern auch in fetalen Muskeln beobachtet. Wir postulieren ein Schwellenwertmodell für Aborte/Fehlgeburten. Ähnlich wie für andere multifaktorielle Krankheiten kommt es zum Schwangerschaftsverlust, wenn die Summe von ungünstigen epigenetischen, genetischen und Umweltfaktoren eine kritische Schwelle überschreitet. Epimutationen tragen nach unseren Untersuchungen nicht unwesentlich zu idiopathischen Aborten/Fehlgeburten bei, für die man bisher keine Erklärung gefunden hat. Die im Rahmen dieser Sachbeihilfe etablierten Methylierungsassays und Expertise sollen in einem zukünftigen Projekt zur Erforschung der fetalen Programmierung eingesetzt werden, speziell welchen Einfluss extreme Adipositas und/oder Diabetes der Mutter auf die Methylierungsmuster des Neugeborenen hat.
Publications
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(2007) Sex-specific windows for high mRNA expression of DNA methyltransferases 1 and 3A and methyl-CpG-binding domain proteins 2 and 4 in human fetal gonads. Mol. Reprod. Dev. 74, 233-241
Galetzka D., Weis E., Tralau T., Seidmann L., Haaf T.
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(2009) Quantitative methylation analysis of developmentally important genes in human pregnancy losses after ART and spontaneous conception Mol. Hum. Reprod. (Epub ahead of print)
Zechner U., Pliushch G., Schneider E., El Hajj N., Tresch A., Shufaro Y., Seidmann L., Coerdt W., Müller A.M., Haaf T.
