The role of PPARgamma-dependent communication pathways between brain endothelial cells and perivascular macrophages in immune-to-brain communication
Final Report Abstract
Im hier vorgestellten Projekt wurden im Laboratory of Neuronal Structure & Function am Salk Institute for Biological Studies, La Jolla, CA, USA, unter Leitung von Prof. Dr. Paul E. Sawchenko folgende Arbeiten durchgeführt: Mittels Experimenten an Ratten wurde nachgewiesen, dass nicht nur wie bereits zuvor bekannt inflammatorische Stimuli wie die Injektion von Lipopolysaccharid (LPS) oder Interleukin(IL)-1 eine Aktivierung und inflammatorische Antwort in Form gesteigerter Cyclooxygenase (COX)- und Prostaglandin(PG)produktion in Perivaskulären Makrophogen (PVM) des Zentralen Nervensystems (ZNS) hervorrufen, sondern auch emotionaler Stress in Form von Bewegungseinschränkung (Restraint Stress, RST). Diese Art von Stress, die typischerweise eine Aktivierung der Mikroglia sowie eine Fos-induktion im Paraventrikulären Nukleus des Hypothalamus (PVH) und eine starke Ausschüttung der „Stresshormone“ ACTH und Kortikosteron zur Folge hat, führt zudem zu einer spezifischen Induktion von COX-2 in PVM. Durch pharmakologische COX-inhibition mittels Indomethacin sowie durch zielgerichtete Zerstörung der PVM mittels intracerebrocvaskulärer (icv) Injektion von Clodronat-Liposomen konnte gezeigt werden, dass sowohl die PVM selbst als auch deren gesteigerte Produktion von COX-2 notwendig sind um die geschilderten Stress- Reaktionen hervorzurufen. Als entscheidender Mediator könnte hierbei PGE2 fungieren, ein bekanntes proinflammatorisches Prostaglandin, das COX-2 abhängig produziert wird und dessen Wirkung auf Mikroglia und andere Zellen des ZNS bereits nachgewiesen wurde. Unterstützt wird diese Hypothese durch erhöhte PGE2-Spiegel im Gehirn nach RST. Um festzustellen, ob das Entfernen der PVM auch die Auswirkungen von chronischem Stress, insbesondere die Induktion von depressivem Verhalten, beeinträchtigt, wurden zwei stress-induzierte Depressionsmodelle, Chronic Mild Stress (CMS) und Repeated Social Defeat (RSD) verwendet und mit einer Reihe von Tests für depressionsartiges Verhalten (Sucrose Preference, Porsolt Forced Swim Test, Elevated Plus Maze) kombiniert. Die Ergebnisse zeigen, dass chronischer Stress in unbehandelten Ratten zu signifikanten Anzeichen depressiven Verhaltens führt, nicht jedoch in PVM-freien Ratten. Ähnliches scheint auch unter Verwendung des RSD Modells zuzutreffen, jedoch wurden die Daten aus diesen Versuchen bislang noch nicht vollständig ausgewertet. Dies trifft auch auf einen umfangreichen Versuch zur Ermittlung von allgemeinen Unterschieden in der Gedächtnisleistung von PVM-freien Ratten zu. Von ursprünglich geplanten Versuchen zur Rolle von D- und J-Typ-Prostaglandinen und des Rezeptors PPARγ in der Kommunikation zwischen Endtothelzellen und PVM wurde aus technischen und wissenschaftlichen Gründen abgesehen. Die im Rahmen des Projekts erzielten Ergebnisse zeigen die essentielle Beteiligung eines bislang wenig erforschten Immunzelltyps an der Verarbeitung von emotionalem Stress und stress-assoziierten neuropsychiatrischen Erkrankungen und eröffnen neue Möglichkeiten für therapeutische Ansätze in der Depressionsforschung.
Publications
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