Genetische Feinkartierung und funktionelle Analyse von drei chromosomalen Loci, die mit Schutz vor schwerer Malaria des Menschen assoziiert gefunden wurden
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Eine genomweite Assoziationsstudie (GWAS) zeigte zwei Resistenz Loci für schwere Malaria. Der wichtigste Locus liegt im ATP2B4 Gen, welches für die HauptKalziumpumpe in der Membran von roten Blutzellen kodiert. Ein hochauflösendes „Feinmapping" unter Einbeziehung von Haplotypen von Individuen afrikanischen Ursprungs aus dem 1000 Genomes Project lokalisierte und validierte den Resistenz-Locus sicher im Intron 2 des ATP2B. Circular Chromosomal Conformation Capture Analysen (4C) des Resistenz-Locus machten wahrscheinlich, dass dieser im Zellkern als „enhancer" mit dem Promotor von ATP2B4 interagiert und die Expression von ATP2B4 mRNA in Erythroblasten, den Stammzellen für rote Blutkörperchen, regulieren könnte. Erstmals konnte ein funktioneller Einfluss von genetischen Varianten des ATP2B4-Locus auf die Wachstumsgeschwindigkeit des Malariaerregers, Plasmodium falciparum, in menschlichen Blutzellen nachgewiesen werden. Weiterführende vertiefende funktionelle Studien, die weitere Mechanismen dieser Resistenz aufklären, könnten neben wissenschaftlichen Erkenntnissen auch neue Wege für therapeutische oder prophylaktische Interventionen aufzeigen.
