Untersuchungen zum Wirkmechanismus von Feglymycin auf die bakterielle Zellwandbiosynthese

• Antragsteller: Professor Dr. Roderich D. Süßmuth
• Fachliche Zuordnung: Biologische und Biomimetische Chemie
• Förderung: Förderung von 2013 bis 2016
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 237444298

Das lineare Tridecapeptid Feglymycin ist überwiegend aus den nicht-proteinogenen Aminosäuren 4-Hydroxyphenylglycin (Hpg) und 3,5 Dihydroxyphenylglycin (Dpg) aufgebaut. Es weist eine bemerkenswerte Aktivität gegen das HI-Virus als auch eine sehr gute antibakterielle Aktivität gegen Methicillin-resistente Staphylococcus aureus-Stämme (MRSA) auf. Nachdem die Totalsynthese des Feglymycins realisiert wurde und mit den Enzymen MurA und MurC frühe Schritte der bakteriellen Zellwandbiosynthese als mögliche molekulare Zielstrukturen identifiziert wurden, wurde ein vollkommener Ala-Scan von Feglymycin durchgeführt. Die anschließende biologische Testung von 13-Ala-Feglymycinen in vitro (MurA/MurC) und in vivo (S. aureus) ergab unterschiedliche Aminosäuren die zur Aktivität beitragen. Nun folgende Arbeiten sollen den Zusammenhang zwischen der Struktur des Feglymycins und dessen antibiotischer Wirkung weiter aufklären. In Kristallisationsstudien von Feglymycin mit MurC soll der Wirkort des Feglymycins auf molekularer Ebene untersucht werden und mit NMR-Spektroskopie und Distanzgeometrierechnungen die Lösungskonformation von Feglymycin bestimmt werden. Photolabel-tragende, sowie fluoreszenzmarkierte Feglymycine sollen synthetisiert werden um die Zielproteine des Feglymycins zu bestimmen und die Verteilung in der Bakterienzelle zu untersuchen. Dies wird gestützt durch einen proteomischen Ansatz, der zeigen soll welche Proteine in ihrer Synthese herauf- oder herabreguliert sind. Ferner soll die Synthese von retro- und retro-inverso-Feglymycinen Aufschlüsse darüber geben, inwiefern das Peptidrückgrat variiert werden kann und die phenolischen Seitenketten mit einer potentiellen H-Brückenbindung für die antibakterielle Aktivität verantwortlich sind. Diese Arbeiten haben zum Ziel das Potential von Feglymycin als Leitstruktur für Wirkstoffe abzuschätzen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen