Molekulare Mechanismen des Insulin-Signalings während der malignen Zelltransformation

• Antragsteller: Dr. René Thierbach
• Fachliche Zuordnung: Ernährungswissenschaften ; Pharmakologie
• Förderung: Förderung von 2013 bis 2016
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 236984515

Korrelationen zwischen erhöhten Blutglukosewerten oder auch Diabetes mellitus mit Krebserkrankungen suggerieren einen Einfluss von Stoffwechselveränderungen auf die Krebsentstehung. Bei molekularer Betrachtung bewirken Dysregulationen z. B. der Insulin-IGF-Achse sowohl Veränderungen im Stoffwechsel als auch in krebsrelevanten Vorgängen wie Proliferation oder Apoptose. Eine Aufklärung der zugrunde liegenden Zusammenhänge könnte sowohl im krebstherapeutischen als auch krebspräventiven Bereich erhebliche Verbesserungen herbeiführen und ist daher seit vielen Jahren wissenschaftliche Zielsetzung.In Vorexperimenten konnte gezeigt werden, dass durch pharmakologische Inhibition der Insulin-IGF-Achse eine maligne Zelltransformation verhindert werden kann. Es wurde beobachtet, dass dieser OSI-906-vermittelte zelluläre Schutzmechanismus in vitro sehr effektiv ist und dass das verwendete In-vitro-System gut geeignet ist, die kausalen Zusammenhänge zwischen verändertem Energiestoffwechsel und maligner Zelltransformation aufzuklären.Ziel der beantragten Forschungsarbeiten ist es, die gewonnenen Ergebnisse auf In-vivo-Tierkanzerisierungsmodelle zu übertragen, den zugrunde liegenden Schutzmechanismus eines veränderten Insulin-Signalings gegenüber chemischer Zelltransformation auf molekularer Ebene räumlich und zeitlich aufzuklären und ihn auf weitere zelltransformierende Einflüsse zu übertragen.Die Ergebnisse der Untersuchungen ermöglichen Einsichten in molekulare Mechanismen des Insulin-Signalings während der Tumorentstehung und ein grundlegendes Verständnis der Wirkungen von Inhibitoren des PI3K/Akt-Signalweges im Rahmen einer Tumortherapie. Das Projekt soll dazu beitragen, die Wirkung des Insulin-Signalings bei der malignen Zelltransformation in verschiedenen Geweben bewerten zu können. Im Rahmen von Krebstherapien könnte eine Modulation dieses Signalings durch pharmakologische oder sogar diätetische Intervention wesentlich dazu beitragen, die verschiedenen Therapieansätze effektiver zu gestalten. Da der Einsatz von tumortherapeutischen Maßnahmen zu gentoxischen Schäden im gesunden Gewebe führen kann, wäre es ebenfalls möglich, therapiebegleitende Modulation des Insulin-Signalings einzusetzen, um bis dahin untransformiertes Gewebe vor einer primären Tumorentstehung zu schützen.Auf diese Weise sollen die aus dem beantragten Projekt gewonnenen Erkenntnisse bezüglich der molekularen Zusammenhänge zwischen verändertem Energiestoffwechsel und maligner Zelltransformation sowohl für die Krebsprävention als auch für die Krebstherapie genutzt werden.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen