Kleintier-PET/CT
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Das beschaffte Kleintier-PET/MRT wurde an der Charité – Universitätsmedizin Berlin im Rahmen der Core Facility Berlin Experimental Radionuclide Imaging Center (BERIC; https://www.charite.de/forschung/service _fuer_forschende/forschungsinfrastruktur/bildgebung) schwerpunktmäßig in folgenden Bereichen eingesetzt: onkologische Forschung, Theranostikaforschung und Tracerentwicklung, Standardisierung der Bildgebung und Generierung von Normwerten. Derzeit befindet sich ein weiterer Schwerpunkt im Bereich der Neurowissenschaften im Aufbau. Im Bereich der onkologischen Forschung mit Mäusen und Ratten wurde das Gerät zur in-vivo Tumorcharakterisierung sowie zum Monitoring neuer Therapieansätze genutzt. Dabei wurden regelhaft sowohl die PET- Daten verschiedener Tracer zur Beurteilung herangezogen als auch MRT-Daten zu Anatomie, Perfusion, Diffusion und Gefäßdarstellung der Tumore. Mittels PET/MRT ist so eine longitudinale Phänotypisierung und Stoffwechselcharakterisierungen von Tumoren und ihren Metastasen mit klinisch etablierten Biomarkern möglich, z.B. um den Einfluss des Gens MACC1 auf Metastasierung und Stoffwechsel bei MACC1-positiven Tumoren und Knock-out Tumorvarianten zu untersuchen. Eine weitere wesentliche Entwicklung des letzten Jahres war die Etablierung einer standardisierten in-ovo Hybridbildgebung mit PET und multiparametrischer MRT am Chorion-Allantois-Membran (CAM) Assay am Hühnereiembryo. Eine Vielzahl von biologischen Aspekten, die bei der Analyse neuer Tumortherapeutika im Tierversuch überprüft werden müssen, können am CAM-Assay, bei dem es sich tierschutzrechtlich um ein tierversuchsfreies in vivo-Modell handelt, untersucht werden. In einer ersten CAM-Studie zur Wirkung von Histondeacetylase-Inhibitoren bei Keimzelltumoren des Hodens konnte mittels PET/MRT eine antiangiogene Wirkung dieser neuen Substanzklasse nachgewiesen werden. Damit kann der CAM-Assay in Kombination mit einer standardisierten Hybridbildgebung als frühes tierzahlsparendes Screeningtool nach der Testung an Zellkulturen und vor der weiterführenden Anwendung in Tierversuchsserien eingesetzt werden. In der Nuklearmedizin wird die Verwendung von spezifischen Liganden, z.B. gegen Somatostatinrezeptoren (SSTR) bei neuroendokrinen Tumoren (NET), sowohl zu diagnostischen (Markierung mit PET-Nukliden wie Gallium-68) als auch zu therapeutischen Zwecken (Markierung mit Betastrahlern wie Lutetium-177) als Theranostik bezeichnet. Im Rahmen des Deutschen Konsortiums für translationale Krebsforschung (DKTK) wurden in mehreren interdisziplinären Projekten Tracer für neue und optimierte theranostische Konzepte untersucht. So wurden z.B. für den Einsatz bei NET neue antagonistische Rezeptorliganden bezüglich ihrer Biokinetik und Tumoranreicherung getestet, und der aus dosimetrischer Sicht geeignete Tracer wird aktuell in Therapieoptimierungsstudien z.B. in Kombinationstherapie mit potentiellen Radiosensitizern wie mTOR- Inhibitoren untersucht. Darüber hinaus werden aktuell an unterschiedlich SSTR-exprimierenden Tumoren neue gastric-inhibitory-polypeptide-receptor Liganden getestet. Neuartige radiochemische Markierungsansätze (Chelatoren, Linker) erfolgen in Zusammenarbeit mit Arbeitsgruppen aus dem Fachbereich Chemie an der Freien Universität Berlin sowie innerhalb des Graduiertenkollegs BIOQIC. Ein weiterer Schwerpunkt ist die Generierung von alters-, geschlechts- und tageszeitabhängigen Normwerten für gesunde Mäuse bis zu einem Alter von 24 Monaten, z.B. der F-18-Fluoriduptake im Skelettsystem als Parameter für den Knochenstoffwechsel oder die FDG-Aufnahme im Myokard als Parameter für Vitalität. Diese Daten dienen als Vergleichswerte für Studien an Tieren mit pathologischen Stoffwechselzuständen (z.B. Kardiomyopathien) und erlauben, die Einflussgrößen Alter, Geschlecht und circadiane Rhythmik bei der Studienplanung gezielt zu berücksichtigen, um die Streubreite in den Tierkollektiven und damit die Tierzahlen möglichst klein zu halten. Ein weiterer wichtiger Aspekt in der Tumorforschung ist die Verwendung orthotoper und subcutaner Tumormodelle: hier konnten für die beiden Modelle signifikante Unterschiede in der Tumorperfusion, dem Wachstum bzw. der Nekroseverteilung, dem Aufnahmemuster von Tracern (Heterogenität) sowie den ADC-Maps nachgewiesen werden. Diese Erkenntnisse haben direkte Auswirkung auf die Wahl des Tumormodells in Abhängigkeit von den zu untersuchenden Parametern. Im Bereich der Neurowissenschaften wurde zuletzt ein Projekt in Zusammenarbeit mit der Universität Göttingen zum Thema Demenz und Neurodegeneration etabliert, wobei FDG, Amyloidtracer und inflammatorische PET-Tracer eingesetzt werden. Zur Tracerquantifizierung wurden für das verwendete PET/ MRT sowohl Hirn-Maps als auch MRT-Sequenzen für standardisierte Hirn-Templates bei der Maus erarbeitet. Neben den wissenschaftlichen Schwerpunkten spielt das Gerät auch in der Ausbildung im Modellstudiengang Medizin eine wichtige Rolle, um die Studierenden mittels Hausarbeiten an die (nuklear-)medizinische Forschung und an Promotionen heranzuführen. Ebenso ist das Gerät Bestandteil der Ausbildung und von Projekten in der Graduiertenschule Berlin School of Integrative Oncology (BSIO; http://www.bsiocancerschool.de) sowie im Graduiertenkolleg Biophysical Quantitative Imaging Towards Clinical Diagnosis (BIOQIC; https://bioqic.de). Nicht zuletzt ist das Gerät sowie die Core Facility seit der Inbetriebnahme 2014 fester Bestandteil der jährlich stattfindenden dreitägigen DGN Summer School der Deutschen Gesellschaft für Nuklearmedizin http://www.nuklearmedizin.de/leistungen/summerschool/summerschool.php?navId=161.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
- Dianthin-EGF is an effective tumor targeted toxin in combination with saponins in a xenograft model for colon carcinoma. Future Oncol 10:2161-2175 (2014)
Mallinckrodt B, Thakur M, Weng A, Gilabert-Oriol R, Dürkop H, Brenner W, Lukas M, Beindorff N, Melzig MF, Fuchs H
(Siehe online unter https://doi.org/10.2217/fon.14.164) - Approaches and techniques to characterize cancer metabolism in vitro and in vivo. Biochim Biophys Acta. 1868(2):412-419 (2017) (Review)
Zaimenko I, Lisec J, Stein U, Brenner W
(Siehe online unter https://doi.org/10.1016/j.bbcan.2017.08.004) - The role of GSK3 and its reversal with GSK3 antagonism in everolimus resistance. Endocr Relat Cancer. 25:893-908 (2018)
Aristizabal Prada ET, Spöttl G, Maurer J, Lauseker M, Koziolek EJ, Schrader J, Grossman A, Pacak K, Beuschlein F, Auernhammer CJ, Nölting S
(Siehe online unter https://doi.org/10.1530/ERC-18-0159)
