Angeborenes Immunsystem bei altersabhängiger Makuladegeneration: Inflammasom- und Mikroglia-Aktivierung verbunden mit oxidativer Schädigung

• Antragsteller: Professor Dr. Tim Ulrich Krohne; Professor Dr. Thomas Langmann
• Fachliche Zuordnung: Augenheilkunde
• Förderung: Förderung von 2013 bis 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 235216075

Altersabhängige Makuladegeneration (AMD) ist die häufigste Ursache für Erblindung in allen Industriestaaten. Die Erkrankung manifestiert sich als zunehmende Funktionsstörung und Degeneration des retinalen Pigmentepithels (RPE) mit sekundärem Verlust der Photorezeptoren. Die Pathogenese der AMD ist bisher nicht vollständig verstanden. Eine zentrale Rolle spielen eine oxidative Schädigung des RPE, Lipofuszinakkumulation innerhalb der RPE-Zellen, eine chronische Aktivierung des angeborenen Immunsystems auf Ebene des RPE und schließlich die RPE-Degeneration. Unser vorheriges DFG-gefördertes Projekt (KR 2863/7-1) hat eine Aktivierung des NLRP3-Inflammasoms in RPE-Zellen als neue molekulare Verbindung zwischen lipofuszinvermitteltem photooxidativem Schaden, Aktivierung des angeborenen Immunsystems und RPE-Zelldegeneration identifiziert. Insbesondere konnten wir zeigen, dass es durch Lipofuszinphototoxizität vermittelte Schädigung der lysosomalen Membranen zu einer Aktivierung des NLRP3-Inflammasoms kommt. Die resultierende Zytokinfreisetzung erfolgte überwiegend zur apikalen (neuroretinalen) Seite des RPE und induzierte in vitro die Aktivierung und Rekrutierung von Mikrogliazellen.In dem beantragten Folgeprojekt planen wir, unsere In-vitro-Ergebnisse in In-vivo-Versuchen zu bestätigen und Strategien zur pharmakologischen Hemmung der Inflammasomaktivierung im RPE zu untersuchen. Dabei streben wir die Erreichung von drei spezifischen Zielen an: Für Ziel 1 werden wir das Modell der lichtinduzierten Netzhautdegeneration (LIRD) auf Abca4- und Nlrp3-Einfach- und -Doppel-Knockout-Mäuse anwenden, um eine Inflammasomaktivierung durch lipofuszinvermittelten photooxidativen Schaden in RPE-Zellen in vivo nachzuweisen. Für Ziel 2 werden wir diesen Mausmodell verwenden, um die Reaktivierung und Rekrutierung von Mikrogliazellen infolge der Inflammasomaktivierung detailliert in vivo zu untersuchen. Für Ziel 3 werden wir zwei neue therapeutische Strategien, deuterierte mehrfach ungesättigte Fettsäuren (Retrotope, Los Altos, California) und Small molecule-basierte NLRP3-Inhibitoren (IFM Therapeutics GmbH, Bonn), auf ihre Fähigkeit untersuchen, die Inflammasomaktivierung in RPE-Zellen und deren sekundäre Effekte zu unterdrücken. Wenn sich diese Substanzen in vitro als wirksam erweisen, planen wir zukünftige Projekte zu ihrer weiteren präklinische Untersuchung in unseren Mausmodellen und schließlich zu ihrer klinischen Evaluierung in einem Investigator-initiated trial.Das beantragte Projekt wird sich mit grundlagenwissenschaftlichen und translationellen Aspekten der AMD-Forschung befassen und dabei sowohl neue Einblicke in die Immunprozesse der AMD-Entstehung, als auch präklinische Daten zu neuen pharmakologischen Substanzen für die therapeutische Hemmung dieser Mechanismen liefern. Diese Ergebnisse werden das Verständnis der Pathogenese der AMD verbessern und zur Identifizierung neuer Behandlungsansätze für zukünftige klinische Studien bei AMD beitragen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen