Die Rolle der RO60 (TROVE2) Autoantigene in der Zellzyklus-Progression, Apoptose und Chemoresistenz von Tumorzellen.

• Antragsteller: Professor Dr. Stefan Hüttelmaier
• Fachliche Zuordnung: Allgemeine Genetik und funktionelle Genomforschung
• Förderung: Förderung von 2013 bis 2019
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 234333147

Die RO60 (TROVE2) Proteinfamilie umfasst eine Gruppe hoch konservierter RNA-bindender Proteine (RBPs), welche als Autoantigene in Patienten mit rheumatischen Erkrankungen identifiziert wurden. Untersuchungen an Bakterien als auch in menschlichen Zellen legen eine zentrale Funktion der RO60 Proteinfamilie in der zellulären Stress-Antwort nahe. Bisher wurde diese Funktion im Wesentlichen auf die Rolle der RO60-Proteine in der Sequestrierung respektive Degradation entfalteter nicht-kodierender RNAs, insbesondere der ribosomalen 5S sowie der U2 RNA, zurückgeführt. Wie die Funktion der RO60-Proteine in der RNA-Qualitätskontrolle mit ihrer Rolle in rheumatischen Erkran-kungen korreliert ist kaum verstanden. Darüber hinaus ist völlig unklar ob und wenn ja wie RO60-Proteine Tumorzell-Eigenschaften respektive -Funktionen regulieren. In vorläufigen Studien haben wir beobachtet, dass die RO60-Proteine (RO60s) die p53-vermittelte Induktion der CDKN1A (p21) Expression verhindern und die Resistenz aus Tumoren isolierter respek-tive transformierter Zellen gegenüber der Behandlung mit DNA-schädigenden Drogen oder UV-Bestrahlung deutlich erhöhen. Diese regulatorische Bedeutung scheint wesentlich durch eine RO60-vermittelte Kontrolle der ATR-CK1-Signalübertragung (ATR: ataxia telangiectasia and Rad3-related protein; CK1: check point kinase 1) bestimmt zu sein und wird wahrscheinlich durch die Assoziation von RO60s mit nicht-kodierenden Y-RNAs moduliert. In vorhergehenden Studien konnten wir zeigen, dass diese RNAs mit RO60s und weiteren RBPs wie IGF2BPs in RNP-ähnlichen Komplexen assoziie-ren [Köhn et al., RNA 2010]. Darüber hinaus konnten wir nachweisen, dass die Depletion von RO60s eine reduzierte Zellvitalität induziert und die Sensitivität von Tumorzellen gegenüber Drogen erhöht, insbesondere gegen Gemcitabin ein weitläufig genutztes Chemotherapeutikum. Dies untermauert die Schutzfunktion von RO60s in Tumorzellen, da Gemcitabin die Zellvitalität insbesondere durch die Induktion von DNA-Schäden reduziert. Basierend auf unseren vorläufigen Studien stellen wir die Hypothese auf, dass RO60s als zentrale Modulatoren der durch DNA-Schäden induzierten zellulären Stress-Antwort agieren. In Tumorzellen erhöhen sie dadurch die Resistenz gegenüber Drogen respektive Chemotherapeutika. Mit den hier zur Förderung beantragten Studien wollen wir untersuchen wie die RO60s im Rahmen der zellulären Stressantwort infolge DNA-Schädigung in Tumorzellen agieren. Darüber hinaus wollen wir testen, ob die Depletion von RO60s die Wirkung von Chemotherapeutika respektive DNA-Schaden induzierenden Drogen auf Tumorzellen im Sinne einer reduzierten Zellvitalität erhöht. Wir erwarten, dass wir durch diese Studien zum einen neue Erkenntnisse über die Funktion von RO60s in Tumorzellen gewinnen werden. Zum anderen werden es die geplanten Arbeiten ermöglichen, diese RBP-Familie als mögliche Zielmoleküle für zukünftige Behandlungsstrategien in der Krebstherapie zu evaluieren.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen