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Projekt
Transkriptionsgekoppelte DNA Schadensantwort in der CLL Therapie
Antragsteller
Dr. Marco Herling; Professor Dr. Björn Schumacher
Fachliche Zuordnung
Hämatologie, Onkologie
Förderung
Förderung von 2013 bis 2021
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 226262100
Wir gehen der Hypothese nach, dass CLL Zellen durch gezieltes Einbringen von DNA Schäden welche die Gentranskription statt der Replikation blockieren, therapeutisch angegriffen werden können. In RP1 hat sich die DNA Reparaturgruppe von Björn Schumacher mit der translationalen Forschungsgruppe von Marco Herling zusammengeschlossen, um das Verständnis der transkriptions-gekoppelten Nukleotidexzisionsreparatur (TC-NER) zur Verbesserung der therapeutischen Optionen in der CLL zu nutzen. Das Postulat hat sich aus drei spezifischen Charakteristika begründet: (1) CLL Zellen halten sich besonders häufig in der ruhenden G0/G1 Phase des Zellzyklus auf und sind damit klassischen genotoxischen Chemotherapeutika, die typischerweise zu Replikationsstress führen, weniger zugänglich. TC-NER jedoch ist auch außerhalb des Zellzyklus zur Behebung von DNA Schäden notwendig. (2) Das in der derzeitigen CLL Therapie eingesetzte Nukleosidanalogon Fludarabin wirkt zytotoxisch wenn es im finalen Schritt der NER-Reaktion inkorporiert wird. (3) Zelluläre Antworten auf transkriptionsblockierende DNA Schäden wirken unabhängig von ATM und p53 und könnten deshalb auch in den klinisch besonders problematischen CLL Fällen mit Funktionsverlust dieser Tumorsupressorgene effektiv sein. In der ersten Förderperiode haben wir systematisch proof-of-concept Studien unternommen. IlludinM, dessen Derivat Ferrocen-IM und Trabectedin wurden als "TC-NER aktive" Substanzen untersucht. Als Beweis unserer Hypothesen haben wir gezeigt dass diese Substanzen zur Apoptose in CLL Zellen führen und zwar unabhängig von p53 oder ATM und auch effektiv in Zellen von Patienten mit therapieresistenter Erkrankung. Desweiteren haben wir Synergismen zwischen Fludarabin und den TC-NER aktiven Substanzen gezeigt. Als bereits klinisch in anderen Tumorentitäten etabliertes Therapeutikum haben wir Trabectedin im TCL1 Mausmodell der CLL verifiziert. Zusätzlich haben wir Substanzscreens in NER-defizienten Fadenwürmern durchgeführt. Dies hat uns erlaubt aus tausenden von Substanzen solche zu isolieren, die zu DNA Schadensantworten unabhängig von Replikation und Zellzyklus führen. Hierbei haben wir Inhibitoren der Topoisomerase II (Topo II) und der DNA Polymerase alpha-Primase (DNA pola) identifiziert. Genetische Daten im Fadenwurm unterstützen die Rolle solcher bisher lediglich mit der DNA Replikation assoziierten Faktoren in der Reparatur in postmitotischen Zellen. Wir schlagen nun vor, (1) die Mechanismen der p53/ATM-unabhängigen Apoptose durch die TC-NER aktiven Substanzen in CLL Zellen zu untersuchen, (2) den Wirkmechanismus der Topo II und DNA pola in der replikationsunabhängigen DNA Schadensantwort zu etablieren und (3) Inhibition von Topo II und DNA pola im Synergismus mit TC-NER aktiven Substanzen in CLL Zellen und im Mausmodell auf klinische Implementierbarkeit zu prüfen. Wir erwarten dass die gewonnenen Erkenntnisse neue Optionen besonders für therapieresistente CLL Subtypen bieten werden.
DFG-Verfahren
Klinische Forschungsgruppen
