Fibroblasten bei akuten und chronischen Nierenschäden

• Antragsteller: Professor Dr. Michael Zeisberg
• Fachliche Zuordnung: Nephrologie
• Förderung: Förderung von 2013 bis 2017
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 233914712

Fibroblasten sind in der Niere als Haupt-Mediatoren der pathologischen Fibrogenese etabliert. Im Gegensatz dazu ist über die physiologische Funktion von Nieren-Fibroblasten wenig bekannt. Hier untersuchen wir die Frage, ob Fibroblasten eine physiologische Funktion bei der Regeneration akuter Nierenschäden innehaben; und wenn dem so ist, wie diese physiologische Funktion mit der schädigenden Wirkung von Fibroblasten bei pathologischer Fibrose zusammenhängt. Wir demonstrieren, dass eine Abladierung von Nierenfibroblasten in transgenen Mäusen die Regeneration des Tubulusepithels nach akutem Nierenschaden hemmt, und zeigen somit erstmalig eine physiologische, regenerierende Wirkung von Nierenfibroblasten auf. Weil Fibroblasten selbst nicht in das Tubulusepithel inkorporiert werden, vermuteten wir, dass sie die Regeneration des Tubulusepithels durch parakrine Stimulation fördern. Wir führten eine genomweite Transkriptions-Analyse von Fibroblasten durch, die direkt mittels FACS aus akut geschädigten Nieren isoliert wurden, und identifizierten, dass der Wachstumsfaktor FGF4 spezifisch nach akuter Nierenschädigung produziert wird. Basierend auf diesen Studien haben wir die Hypothese aufgestellt, dass Fibroblasten die Nierenregeneration nach akuter Schädigung durch Sekretion von FGF4 fördern. Die im Rahmen diese Forschungsvorhabens geplanten Studien werden die Bedeutung von FGF4 bei der Regeneration akuter Nierenschäden mittels konditioneller Knockout Mäuse untersuchen (Arbeitsziel 1) und die molekularen Mechanismen untersuchen, die FGF4-Expression bei akuten Nierenschäden kontrollieren (Arbeitsziel 2).Weiterhin zeigen unsere Vorarbeiten, dass Fibroblastenaktivierung bei Nierenfibrose nicht mit einer vermehrten FGF4 Expression assoziiert ist. Basierend auf dieser Beobachtung stellen wir die Hypothese auf, dass das Ausbleiben einer vermehrten FGF4-Expression zur insuffizienten Regeneration des Tubulusepithels bei chronischen Nierenschäden beiträgt. Wir vermuten, dass epigenetische Veränderung dazu beitragen, dass FGF4-Expression in fibrotischen Fibroblasten unterdrückt wird. Studien, die im Rahmen des dritten Arbeitsziels geplant sind, sollen die epigenetischen Mechanismen der FGF4 Unterdrückung aufdecken und untersuchen, welchen Einfluss dies auf die Progression von chronischen Nierenschäden hat. Zusammenfassend werden die im Rahmen dieses Forschungsvorhabens durchgeführten Studien erstmalig eine spezifische physiologische Funktion von Fibroblasten bei der Regeneration akuter Nierenschäden nachweisen. Weiterhin werden die Studien mechanistische Einblicke liefern, wie Epigenetik Fibroblasten verändert und wie epigenetische Modifikationen den Übergang von akutem zu chronischem Nierenschäden beeinflussen. Schliesslich ist FGF4 im Kontext der Niere bisher noch nicht untersucht, und die erfolgreiche Durchführung der geplanten Studien kann möglicherweise neuartige therapeutische und diagnostische Applikationen von FGF4 in der Niere aufzeigen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen