Control of the homeostatic regulatory T cell pool by RelB expression in steady state migratory dendritic cells
Final Report Abstract
Dendritische Zellen (DCs) spielen neben ihrer wichtigen Rolle bei Induktion von Immunreaktionen des angeborenen Immunsystems bei Infektionen, auch eine bedeutende Rolle zur Vermeidung von Autoimmunität. Letzteres erfolgt durch tolerogene Präsentation von Selbstantigenen. Hierbei treten Mechanismen wir die Deletion von T-Zellen sowie die Induktion T-Zell-Anergie oder von regulatorischen T-Zellen (Tregs) in Erscheinung. Tregs werden entweder im Thymus als natürliche Foxp3+ nTregs gebildet oder peripher induziert, d.h. als Foxp3+ iTregs in peripheren Lymphknoten gebildet. Die Neubildung von iTregs wird durch homöostatische Migration von DCs (steady state migratory DCs, ssmDCs) in Lymphknoten und der dortigen tolerogenen Antigenpräsentation vermittelt. In der Haut befinden sich drei Subtypen von ssmDCs, die als Langerin+ CD103- Langerhans Zellen (LCs), Langerin+ CD103+ dermale DCs (dDCs) und Langerin- CD103- dDCs identifiziert werden können. In allen drei Populationen scheint der Transkriptionsfaktor RelB, den nur in diesen drei ssmDCs hoch exprimiert wird, eine funktionelle Rolle zu spielen. Hierzu sollten Mäuse mit defizienter RelB Expression untersucht werden. Unsere vorigen Arbeiten mit RelB+/- Mäusen zeigten dass Langerin+ CD103+ dDCs funktionell für die Konversion von iTregs verantwortlich waren. Dagegen zeigten die Arbeiten in diesem Projekt, das auf der Verwendung von selektiv in CD11c+ DCs RelB-defizienten Tieren beruht (cre/lox Sytem), dass die beiden anderen Populationen Langerin+ CD103- LCs und Langerin- CD103- dDCs nicht nur vermehrt auftreten, sondern auch eine andere tolerogene Funktion wahrnehmen. Diese Subtypen von ssmDCs induzieren die Proliferation von Foxp3+ nTregs, sowie einer noch wenig untersuchten Population von CD4+ CD44high memory-like T-Zellen (Tml). Letztere scheint bei der Aufrechterhaltung des nTreg Pools die Rolle der IL2 Produktion zuzufallen, die für die nTreg Proliferation notwendig ist. Zusammenfassend deuten unsere Ergebnisse auf eine Kooperation zwischen drei Zelltypen, bei dem die beiden Subtypen von ssmDCs (LCs und Langerin- CD103- dDCs) durch Defizienz von RelB vermehrt in den Lymphknoten auftreten. Damit verbunden ist eine Steigerung der nTreg und Tml T-Zell-Populationen, die einen Regelkreis zur Aufrechterhaltung des Treg Pools bilden, der zur Vermeidung von Autoimmunität wichtig ist.
