Gegenseitige Beeinflussung zwischen Basophilen und B-Zellen unter physiologischen und pathologischen Konditionen

• Antragstellerinnen: Dorothea Dijkstra, Ph.D.; Professorin Dr. Almut Meyer-Bahlburg
• Fachliche Zuordnung: Kinder- und Jugendmedizin
• Förderung: Förderung von 2012 bis 2016
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 232934545

B-Zellen spielen in der Pathogenese verschiedener Erkrankungen eine wichtige Rolle, insbesondere bei der Entstehung von Autoimmunität. So kommt es beim systemischen Lupus erythematodes zu einem Verlust der B-Zell-Toleranz und zur Produktion von pathogenen Autoantikörpern. Es gibt zunehmend Hinweise darauf, dass während dieses Prozesses Wechselwirkungen zwischen B-Zellen und basophilen Granulozyten, entweder durch direkten Zellkontakt oder die Produktion von löslichen Mediatoren, einen entscheidenden Einfluß haben. In dem vorliegenden Projekt soll daher die gegenseitige Interaktion von Basophilen und B-Zellen detailliert analysiert werden. Vorläufige Untersuchungen an Ko-Kulturen von Basophilen und B-Zellen gesunder Individuen zeigen, dass Basophile die Differenzierung der B-Zellen in Plasmazellen sowie die Produktion von Immunglobulinen hemmen. Weiterhin führt die Kreuzvernetzung von Oberflächen-gebundenen Immunglobulinen auf Basophilen zu einem besseren Überleben dieser Zellen und zur Sekretion des B-Zell-Überlebensfaktors BAFF. Neben der Untersuchung der gegenseitigen funktionellen Beeinflussung zwischen Basophilen und B-Zellen sollen auch Mechanismen identifiziert werden, die dieser Interaktion zugrunde liegen. Mögliche verantwortliche Mediatoren können dabei Immunglobuline, CD40/CD40 Ligand, BAFF oder verschiedene Zytokine sein. Insbesondere soll auch die Rolle verschiedener Kinasen der Signal-Transduktionskaskade untersucht werden, da sich die Signaltransduktion des B-Zell-Rezeptors und des Fc epsilon-Rezeptors I alpha auf Basophilen ähneln. Kürzlich entwickelte Kinase-Inhibitoren, z.B. für Btk und syk, könnten demnach nicht nur auf B-Zellen, sondern auch auf Basophile wirken. Die Erkenntnisse aus Experimente mit Basophilen/B-Zellen Ko-Kulturen von gesunden Spendern sollen im Folgenden auf Zellen von erkrankten Individuen übertragen werden. Es soll untersucht werden, ob es beim systemischem Lupus erythematodes und der Immundefekt-Erkrankung Hyper IgE Syndrom Hinweise für eine gestörte Interaktion gibt. Bei Patienten mit Hyper IgE Syndrom haben wir in einer vorherigen Studie erhöhte BAFF Spiegel nachgewiesen. Die vermehrte Bindung von IgE an den Basophilen könnte zur Aktivierung dieser Zellen führen, was im vorliegenden Projekt geprüft werden soll. Zusammenfassend tragen damit die Ergebnisse des beantragten Projektes zu einem besseren Verständnis des systemischen Lupus erythematodes und Hyper IgE Syndrom bei und könnten zu der Entdeckung neuer therapeutischer Targets führen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Beteiligte Personen: Professorin Dr. Ellen D. Renner; Professor Dr. Torsten Witte