Restriction of nidogen containing bisphosphonates- related osteonecrosis (BRONJ) to the jaw bone - Immunohistochemistry and molecular biology assessment of the animal BRONJ- model in the the Wistar- rat
Final Report Abstract
Die Ergebnisse des geförderten Projektes zeigen, dass die durch Aminobisphosphonate induzierten morphologischen Knochen-Veränderungen im Modell der Wistar Ratte nachvollziehbar untersucht werden können. Die im Projekt belegte Kieferspezifität der Bisphosphonatwirkung kann dabei durch entwicklungsbiologisch konservierte Signalwege erklärt werden, da diese im Kieferknochen unterschiedlich reguliert sind. Dabei ist die im Projekt detektierte, höhere endogene Expression von Connexin 43 im Kieferknochen plausibel zu seiner Abstammung aus der kranialen Neuralleiste. Die endogen höhere Expression von Connexin 43 im Kieferknochen kann so zur Erklärung der im Vergleich zum extrakranialen Skelett stärkeren Wirkung der Aminobisphosphonate am Kieferknochen beitragen, wenn sich die in der Literatur beschriebene Verknüpfung der Aminobisphosphonat- Wirkung an die Connexin 43-Expression bestätigt. Die Limitation des im Projekt angewendeten Modells hinsichtlich der Übertragbarkeit der Modulation des Knochenturnovers ist durch die schwankende Rank(L) Expression innerhalb der Kontrollgruppe bedingt. Dies ist durch die Tatsache der nicht abgeschlossenen Dentition bei den Versuchstieren zu erklären. Daher ist das Modell der Wister-Ratte auf Grundlage der Daten dieses Projekts für eine Erklärung Denosumab-assoziierter Veränderungen im Kieferknochen nicht geeignet. Bei der Untersuchung immunologischer Spezifika der Bisphosphonat-assoziierten Alterationen im Kieferknochen konnten wir aufzeigen, dass Osteoklasten Makrophagen-analoge Marker hinsichtlich der M1-M2-Polarisierung tragen. Unsere Daten zeigen keine generell höhere Expression von Rank(L) im Kieferknochen, was in einem gewissen Widerspruch zu Literaturangaben steht, die dort eine erhöhte Rank(L) Expression beschreiben. Ebenso wurde eine Suppression von Rank-L unter Aminobisphosphonat Wirkung im Vergleich zu den eigenen Arbeiten an humanen BRONJ- Proben nicht gesehen. Das Modell der Wistar Ratte zeigte sich als geeignet morphologische, kieferspezifische Veränderungen des Knochenremodellings unter Aminobisphosphonat-Applikation darzustellen. Allerdings besteht hinsichtlich der Beschreibung der Osteoblasten-Osteoklasten-Signaltransduktion eine Limitation des Modells, da möglicherweise aufgrund des permanenten Wachstums der Rattenschneidezähne eine dauerhafte Aktivierung des Rank(L)- Systems besteht. Diese macht die gesehenen, unerwarteten Expressionensunterschiede von Rank(L) und Dlx-5 mit der humanen Situation bei BRONJ nicht vergleichbar.
