Analyse funktionaler Interaktionen der BMP- und Insulin-Signalwege im Glukosemetabolismus von Adipozyten

• Antragstellerin: Professorin Dr. Petra Knaus, seit 7/2015
• Fachliche Zuordnung: Endokrinologie, Diabetologie, Metabolismus ; Biochemie
• Förderung: Förderung von 2012 bis 2016
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 231452680

Typ-2-Diabetes ist eine progressive metabolische Erkrankung, die durch Hyperglykämie und eine verminderte Glukoseaufnahme über den GLUT-4 Transporter als Folge einer Insulinresistenz und dysregulierten Insulinsekretion gekennzeichnet ist. Mit fortschreitendem Versagen der insulinproduzierenden Betazellen wird ein Typ-2-Diabetiker derzeit meist mit einer Insulintheraphie behandelt, die jedoch die Insulinresistenz in der Skelettmuskulatur und dem weißen Fettgewebe noch weiter steigert. Daher ist die Identifizierung und Entwicklung therapeutischer insulinunabhängiger Wege zur Regulation der zellulären Glukoseaufnahme von hoher Relevanz. In eigenen Vorarbeiten konnten wir zeigen, dass eine Aktivierung der BMP-Signalkaskade die Glukosehomöostase in Fettzellen reguliert. Die Stimulation von 3T3-L1 Adipozyten mit BMP6 führt über die Induktion der Translokation von GLUT-4 Vesikeln an die Zelloberfläche zu einer Steigerung der Glukoseaufnahme. Im Vergleich zur Insulin-vermittelten Glukoseaufnahme beobachten wir bei einer kombinierten BMP6/Insulin-Behandlung signifikant gesteigerte Aufnahmemengen. Des Weiteren haben wir mit der Identifizierung einer Protein-Protein-Interaktion zwischen Faktoren der BMP- und Insulinsignalkaskade erstmals ein molekulares Zusammenspiel dieser beiden wichtigen Signalwege beschrieben. Die Ergebnisse der Voruntersuchungen deuten auf eine Insulin-unabhängige, BMP6-induzierte molekulare und funktionelle Interaktion der BMP- und Insulin-Signalkaskaden in der Regulation der Glukoseaufnahme hin, die über die Translokation des GLUT-4 Glukosetransporters an die Zelloberfläche vermittelt ist. In dem vorliegenden Projekt soll untersucht werden, welche BMP-Rezeptoren in Adipozyten an der BMP-vermittelten Glukoseaufnahme beteiligt sind, ob die identifizierten Protein-Interaktionen in diesem Prozess einen wichtigen funktionalen Knotenpunkt der beiden Signalkaskaden darstellen oder weitere Faktoren der Insulin-Signalkaskade durch eine aktivierte BMP-Signalkaskade reguliert werden. Darüber hinaus soll eine mögliche Veränderung in der Expression von BMPs und BMP-Rezeptoren im Fettgewebe von insulinresistenten Mausmodellen untersucht werden, um eine physiologische und therapeutische Relevanz des neu identifizierten Effektes von BMPs auf den Glukosemetabolismus von Adipozyten zu klären.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Beteiligte Person: Professor Matthias Blüher, Ph.D.
• Ehemalige Antragstellerin: Dr. Karen Ruschke, bis 7/2015