Signaltransduction of aldosterone synthase (CYP11B2) during atrial fibrillation
Final Report Abstract
Das beantragte Forschungsprojekt sollte dazu beitragen, die molekularen Mechanismen der Aldosteronsynthase (CYP11B2) vermittelten Signaltransduktion im strukturellen Remodeling und insbesondere der atrialen Fibrosierung bei der am häufigsten vorkommenden Herzrhythmusstörung, dem Vorhofflimmern, besser zu verstehen. Hierzu wurde in einem translationalen Ansatz die Expressionsanalyse von humanen linken Vorhöfen und kultivierten Fibroblasten und Myozyten sowie ein transgenes Mausmodel für Vorhofflimmern eingesetzt, um neue molekulare Ansatzpunkte für eine präventive Intervention zu identifizieren und funktionell zu charakterisieren. Im Einzelnen konnten folgende Ziele erarbeitet werden: 1) Funktionelle Charakterisierung der Effekte einer CYP11B2-Hemmung in vitro; 2) Charakterisierung der neu entdeckten Modulation von CYP11B2 durch Torasemid in vivo; 3) Funktionelle Untersuchung der atrialen Effekte der CYP11B2-Hemmung in einem Mausmodell für Vorhofflimmern; 4) Charakterisierung der CYP11B2-Sinaltransduktion im menschlichen Vorhof-Myokard bei Patienten mit Vorhofflimmern und Sinusrhythmus. Unsere Arbeiten zeigen eine CY11B2 abhängige Regulation der profibrotischen Signaltransduktion bei Vorhofflimmern in kultivierten neonatalen kardialen Fibroblasten und Myozyten der Ratte. Hier reduziert die Hemmung mittels Torasemid (unspezifisch) als auch SL242 (spezifisch) die Expression der profibrotischen Regulatoren CTGF, LOX und micro RNA-21. Diese Ergebnisse konnten in vivo in einem transgenen Mausmodell für Vorhofflimmern bestätigt werden. Hier reduzierte eine Hemmung der CYP11B2 mittels Torasemid nicht nur die o.g. profibrotischen Regulatoren sondern auch die atriale Fibrosierung, was zu einer reduzierten Prävalenz von Vorhofflimmern führte.
Publications
- he mineralocorticoid receptor promotes fibrotic remodeling in atrial fibrillation. J Biol Chem. 2014; 289(10):6656-68
Lavall D, Selzer C, Schuster P, Lenski M, Adam O, Schäfers HJ, Böhm M, Laufs U
(See online at https://doi.org/10.1074/jbc.M113.519256) - Inhibition of aldosterone synthase (CYP11B2) by torasemide prevents atrial fibrosis and atrial fibrillation in mice. J Mol Cell Cardiol. 2015; 85:140-50
Adam O, Zimmer C, Hanke N, Hartmann RW, Klemmer B, Böhm M, Laufs U
(See online at https://doi.org/10.1016/j.yjmcc.2015.05.019)
