Genetic and functional basis of familial hemophagocytic lymphohistiocytosis
Immunology
Final Report Abstract
Die hämophagozytische Lymphohistiocytose (HLH) ist eine lebensbedrohliche Erkrankung, die durch eine Hyperaktivierung von Lymphozyten und Histiozyten charakterisiert ist. Die HLH ist ein Syndrom mit verschiedenen Ursachen: einige Patienten haben eine genetisch bedingte Störung der Lymphozytenzytotoxizität (1° HLH), während bei anderen Patienten keine genetische Ursache identifiziert werden kann (2° HLH). Die schnelle Unterscheidung zwischen diesen Formen hat wichtige Auswirkungen auf die Therapie. Wir haben in dieser Arbeit die Epidemiologie, Pathogenese und Diagnose der verschiedenen HLH-Formen mit einem funktionell-genetischen diagnostischen Algorithmus untersucht. Hierzu haben wir mehr als 300 Patienten, die mit Verdacht auf HLH überwiesen wurden, immunologisch gescreent und selektiv genetisch untersucht mit den folgenden Zielen: (1) Beschreibung der Epidemiologie der 1° und 2°HLH auf der Grundlage neuester genetischer Erkenntnisse, (2) Evaluation der Zuverlässigkeit immunologischer Tests, die 1° HLH zu diagnostizieren, und Vergleich mit genetischen Verfahren, (3) besseres Verständnis der Pathogenese verschiedener HLH-Varianten, (4) Identifikation neuer genetischer Störungen der Zytotoxizität. Die minimale jährliche Prävalenz der 1° HLH in Deutschland betrug 1.35/100.000; 35% der Patienten hatten eine 1° HLH, 65% eine 2° HLH. Unter den genetischen Erkrankungen war die MUNC13-4-Defizienz am häufigsten, gefolgt von der Perforin- und MUNC18-2-Defizienz. Immunologische Screening-Untersuchungen haben die Notwendigkeit genetischer Untersuchungen deutlich reduziert und eine zuverlässige Basis für rasche Transplantationsentscheidungen geliefert. Interessanterweise zeigte eine Zusammenstellung von HLH bei anderen Immundefekten, dass HLH auch bei SCID-Patienten auftreten kann, was deutlich macht, dass das klinische Vollbild der HLH auch über einen T-Zell-unabhängigen Weg induziert warden kann. Das Immunscreening identifizierte auch Patienten mit Zytotoxizitätsdefekt, aber keiner Mutation in bekannten Genen. Whole exome sequencing (WES) bei insgesamt 22 dieser Patienten konnte ungewöhnliche Fälle und Mutationen,die mit Sanger-Sequenzierung nicht erfasst werden, nachweisen und einen neuen genetischen Defekt der Zytotoxizität identifizieren. So führen Mutationen in AP3D1 zum Hermansky-Pudlak-Syndrom Typ 10, das wir erstmals in diesem Projekt beschreiben konnten. Weitere neue Defekte werden auf Grundlage der gefundenen Varianten im Zusammenhang mit größeren internationalen Studien erwartet. Zusammenfassend waren die angewandten funktionellen immunologischen und genetischen Screening-Untersuchung sehr hilfreich für ein besseres Verständnis der HLH. Die neuen genetischen und immunologischen Erkenntnisse unserer Arbeiten haben unmittelbare praktische Relevanz für die diagnostische Beurteilung von Patienten mit dieser lebensbedrohlichen Erkrankung.
Publications
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