Molekulargenetische Merkmale in benignen Meningeomen bei Rezidivierung und Progression
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Zentrales Ziel des beantragten Projekts war die Identifizierung von Merkmalen bei primären, benignen Meningeomen, die eine Tendenz zur frühen Rezidivierung mit Progression von Grad I zu höhergradigen Meningeomen (Grad II und III) anzeigen. Hierfür wurden verschiedene OMICS Analysen (Exom, Transkriptom, MiRNom, Proteom) von primären rezidivierenden und progressiven Meningeomen durchgeführt und bioinformatorisch ausgewertet. Die vielversprechendsten Veränderungen sind im Folgenden aufgeführt. 1. Eine steigende Expression des proliferationsfördernden Wachstumsfaktors IGF2 mit dem Tumorgrad in Meningeomen ist auf RNA-Ebene bereits aus der Literatur bekannt, allerdings wurde die Expression in Grad I Meningeomen bisher als unverändert im Vergleich zu Normalgewebe beschrieben. Ich konnte in dem vorliegenden Projekt erstmals eine erhöhte Expression von IGF2 auf Transkript- und Proteinebene in progressiven Meningeomen im Vergleich zu rezidivierenden Meningeomen zeigen. 2. Eine stärkere Expression von STMN1, welches intrazellulär den Abbau von Mikrotubuli- Fasern begünstigt, wurde bereits für höhergradige Meningeome gezeigt, korreliert mit dem Rezidiv-freien Überleben und konnte auf RNA-Ebene auch bereits mit der Rezidivierung in Grad II Meningeomen in Verbindung gebracht werden. In diesem Projekt konnte ich nun erstmals eine höhere Expression von STMN1 auf Proteinebene in progressiven Grad I Meningeomen im Vergleich zu rezidivierenden Meningeomen feststellen. 3. Für das den Wnt Signalweg aktivierende Signalprotein WNT6 ist eine Überexpression in höhergradigen im Vergleich zu niedriggradigen Meningeomen, sowie für andere Krebstumoren, bereits bekannt, wobei es Invasion, Proliferation und Zellzyklus-Progression fördern soll. In vorliegenden Projekt konnte ich erstmals eine erhöhte Expression von WNT6 auf RNA-Ebene in progressiven im Vergleich zu rezidivierenden Meningeomen feststellen. 4. Neben Veränderungen in bereits im Zusammenhang mit höhergradigen Meningeomen bekannten Genen konnten im vorliegenden Projekt, wie oben beschrieben, auch neue Gene identifiziert werden, die bisher noch nicht mit Meningeomen assoziiert waren. Ihr Einfluss auf das Progressionspotential von Meningeomen soll Gegenstand von Folgeprojekten werden. Im Sinne eines systembiologischen Modells der Meningeomprogression im Zeitverlauf sollten die erhobenen Daten um die OMICS Daten der Rezidive erweitert und gemeinsam analysiert werden. Zukünftige Arbeiten sollten weiterhin die Häufigkeit der beobachteten Veränderungen in einem größeren Patientenkollektiv untersuchen. Die relevantesten Aspekte könnten im Anschluss im Zellkulturmodell näher untersucht werden.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Posttranscriptional deregulation of signaling pathways in meningioma subtypes by differential expression of miRNAs. Neuro Oncol. 2015 Sep;17(9):1250-60
Ludwig N, Kim YJ, Mueller SC, Backes C, Werner TV, Galata V, Sartorius E, Bohle RM, Keller A, Meese E
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MiR-34a-3p alters proliferation and apoptosis of meningioma cells in vitro and is directly targeting SMAD4, FRAT1 and BCL2. Aging (Albany NY). 2017 Mar 23;9(3):932-954
Werner TV, Hart M, Nickels R, Kim YJ, Menger MD, Bohle RM, Keller A, Ludwig N, Meese E
