Alternative Tumorsuppressionsmechanismen bei Bronchialkarzinomen

• Applicant: Professor Dr. Martin Schuler
• Subject Area: Pneumology, Thoracic Surgery
• Term: from 2006 to 2009
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 22811964

Nach heutigem Verständnis kommt es während der Entstehung und Progression nicht-kleinzelliger Bronchialkarzinome gesetzmäßig zu einer Inaktivierung sogenannter Tumorsuppressorgene. Wichtige Tumorsuppressoren sind hierbei die Genprodukte der INK4A- und TP53-Loci, welche, nach Aktivierung durch Onkogene oder DNS-Schädigung, Zellzyklus oder Apoptose regulieren. Entsprechend führt ein Funktionsverlust dieser Tumorsuppressoren zu deregulierter Proliferation und zu Resistenz gegenüber Tumortherapien. Diesen uniformen Mechanismen steht jedoch eine hohe Variabilität des klinischen Verlaufs und der Therapiesensitivität nicht-kleinzelliger Bronchialkarzinome gegenüber. Eine der möglichen Ursachen hierfür kann in einer differentiellen Deregulation alternativer Tumorsuppressoren liegen. Ziel dieses Antrages ist daher, experimentelle Modelle zur funktionellen Charakterisierung potentieller Tumorsuppressorgene bei nichtkleinzelligen Bronchialkarzinomen zu etablieren. Damit soll einerseits der tumorsuppressive Mechanismus der jeweiligen Genprodukte auf zellulärer und molekularer Ebene identifiziert werden; andererseits wird deren mögliche pathophysiologische Bedeutung in Bezug auf Überleben, Proliferation, Metastasierung und Therapiesensitivität nicht-kleinzelliger Bronchialkarzinome in vitro und in vivo untersucht. Das Projekt fokussiert zunächst auf die Gene RASSF1A, ein potentieller Zellzyklusregulator, WWOX, eine möglicherweise proapoptotische Oxidoreduktase, und Beclinl, ein Regulator der Makroautophagie. Neben der Untersuchung des Wirkmechanismus dieser drei Gene sowie deren Validierung als potentielle Ziele für therapeutische Interventionen soll hierbei die Grundlage für eine systematische und umfassende funktionelle Analyse alternativer Tumorsuppressionsmechanismen bei nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinomen geschaffen werden.

• DFG Programme: Research Grants