Molekulare Mechanismen der ligandenselektiven Aktivierung unterschiedlicher Signaltransduktionswege am Beispiel des Histamin-H1-Rezeptors
Final Report Abstract
Der Histamin-H1-Rezeptor ist ein Protein aus der Familie der G-Protein-gekoppelten Rezeptoren. Er ist ein bedeutsames Zielmolekül für etablierte und neue Arzneistoffe. Während Hemmstoffe des H1-Rezeptors (H1-Rezeptorantagonisten) als Antiallergika, Antiemetika und Sedativa zu den meistverwendeten Pharmaka zählen, konnten klassische Aktivatoren (H1-Rezeptoragonisten) auf Grund ihrer allergieähnlichen Wirkungen bislang noch nicht therapeutisch genutzt werden. Im Rahmen dieser Arbeit konnte gezeigt werden, dass H1-Rezeptoragonisten über den H1-Rezeptor voneinander verschiedene Signalwege aktivieren können. Histamin, Histaminderivate, Phenylhistamine und Histaprodifene sind in der Lage über den H1-Rezeptor sowohl den an Entzündungsprozessen beteiligten Transkriptionsfaktor NF-kB als auch den Transkriptionsfaktor CRE, dem insbesondere Funktionen im Zentralnervensystem zugesprochen werden, zu aktivieren. Für die Aktivierung dieser Transkriptionsfaktoren konnten drei verschiedene Signaltransduktionswege mit Beteiligung verschiedener G-Proteine identifiziert werden. Die Aktivierung von CRE erfolgt über einen Gs-Protein-Signalweg. Die Aktivierung von NF-kB erfolgt vorrangig über G-Proteine der Familie Gq/11. In untergeordnetem Maße können jedoch auch G1-Proteine an der Histamin-vermittelten Aktivierung von NF-kB über den H1-Rezeptor beteiligt sein. Dem gegenüber konnten die untersuchten H1-Rezeptoragonisten aus der Familie der Ergoline, wie z. B. Lisurid, lediglich einen dieser Signaltranduktionswege aktivieren. Wie am Beispiel von Lisurid gezeigt werden konnte, aktivieren diese Substanzen selektiv den Transkriptionsfaktor NF-kB über G-Proteine der Gq/11-Famüie und nachgeschaltete Signalwege. Diese Ergebnisse belegen, dass eine Aktivierung von neuronalen Signaltransduktionswegen über den H1-Rezeptor nicht zwangsläufig mit einer Aktivierung entzündlicher Signaltransduktionswege verbunden ist. Funktionell-selektive H1-Rezeptoragonisten, die, wie die hier gefundenen Ergoline, selektiv den Gq/11-NF-kB-Signal weg aktivieren, könnten als experimentelle Modellsubstanzen für H1-Rezeptor-vermittelte allergische Reaktionen genutzt werden. Dem gegenüber könnten H1-Rezeptoragonisten, die selektiv den CRE-Signalweg, nicht aber entzündliche Signalwege, aktivieren, neue Wege in der Behandlung neurologischer Erkrankungen eröffnen.
