Functional analysis of genetic alterations occuring in uveal melanoma
Final Report Abstract
Im Rahmen der Projektförderung ist es gelungen die Funktion der GNAQ und GNA11 Q209L Onkogene funktionell besser zu verstehen. Wir konnten zeigen, dass aktivierende Genmutationen in den Genen der anderen Familienmitglieder der GNAQ Familie, GNA14 und GNA15, ebenfalls zur Entstehung von Tumoren führen können. Die anderen Mitglieder der übergeordneten GNA Familie (GNAI, GNAS, GNA12 und GNA13) haben nicht das Potenzial Tumore zu bilden. Verschiedene zusätzlich veränderte (mutierte) Varianten des GNAQ Q209L Onkogens konnten zeigen, dass die Lipidmodifikation und die Rezeptorspezifität für die Funktion des Onkogens eine sehr große Rolle spielen. Untersuchungen der Signaltransduktion haben ergeben, dass PLCβ eine größere Rolle als Rho für die Tumorentstehung zu spielen scheint. Es gelang zusätzlich ein Mausmodell zu generieren, in dem wir das Gna11 Q209L Onkogen selektiv in Melanozyten exprimieren können, was zur Entstehung unterschiedlich große Tumore führt. Diese konnten nicht nur in der Haut, sondern auch intraorbital im Bereich der Uvea nachgewiesen werden. Dieses bislang einzig existierende Gna11 Q209L Mausmodell sollte es uns ermöglichen in Zukunft sowohl die Pathogenese der Tumore als auch ihre Entwicklung besser untersuchen zu können. Zusätzlich sollte das Modell die Möglichkeit bieten therapeutische Ansätze zu testen. Das parallel verfolgte Modell bestehend aus einer transgenen Aktivierung des Gnaq Q209L Onkogens ist leider unerwartet gescheitert, da im Laufe der Mauszüchtung die Expressionsfähigkeit des Onkogens verloren gegangen ist. Eine Reihe neuer Erkenntnisse bzgl. des Vorkommens und der Bedeutung verschiedener Genmutationen in unterschiedlichen Melanom-Subtypen wurde gewonnen. Es konnte gezeigt werden, dass die in 2013 beschriebenen TERT Promoter-Mutationen prognostische Bedeutung im Falle des kutanen Melanoms haben während SDHD Promoter-Mutationen keine wesentliche Rolle spielen. Bei kutanen Melanomen vom Typ ‘maligner blauer Nävus‘ zeigten sich Mutationsprofile vergleichbar mit Aderhautmelanomen. Es wurden u.a. CYSLTR2, PLCB4, EIF1AX, SF3B1 und BAP1 Mutationen nachgewiesen. Eine hohe Frequenz von NF1 und RAS Mutationen wurde im Falle von Schleimhaut-Melanomen festgestellt. Insgesamt ist es gelungen experimentell die Funktionsweise der GNAQ und GNA11 Onkogene besser zu verstehen und ein induzierbares Mausmodell zu generieren, das in Zukunft in vivo Analysen ermöglichen wird. Zusätzlich konnte die Verteilung von Genmutationen in verschiedenen Melanom-Subtypen aufgeschlüsselt werden. Sowohl die Erkenntnisse zur Funktion der GNAQ und GNA11 Onkogene, als auch das Vorkommen verschiedener Genalterationen könnten zu einer besseren klinischen Klassifizierung und Therapie melanozytärer Tumore führen.
Publications
- TERT promoter mutation status is an independent prognostic factor of survival in patients with cutaneous melanoma. J Natl Cancer Inst. 2014 Sep 13;106(9)
Klaus G. Griewank, Rajmohan Murali, Joan Anton Puig-Butille, Bastian Schilling, Elisabeth Livingstone, Miriam Potrony, Cristina Carrera, Tobias Schimming, Inga Möller, Marion Schwamborn, Antje Sucker, Uwe Hillen, Celia Badenas, Josep Malvehy, Lisa Zimmer, André Scherag, Susana Puig, Dirk Schadendorf
(See online at https://doi.org/10.1093/jnci/dju246) - Analysis of SDHD promoter mutations in various types of melanoma. Oncotarget. 2015 Sep 22;6(28):25868-82
Scholz SL, Horn S, Murali R, Möller I, Sucker A, Sondermann W, Stiller M, Schilling B, Livingstone E, Zimmer L, Reis H, Metz CH, Zeschnigk M, Paschen A, Steuhl KP, Schadendorf D, Westekemper H, Griewank KG
(See online at https://doi.org/10.18632/oncotarget.4665) - SF3B1 and BAP1 mutations in blue nevus-like melanoma. Mod Pathol. 2017 Apr 14
Klaus G. Griewank, Hansgeorg Müller, Louise A. Jackett, Michael Emberger, Inga Möller, Johannes AP van de Nes, Lisa Zimmer, Elisabeth Livingstone, Thomas Wiesner, Simone L. Scholz, Ioana Cosgarea, Antje Sucker, Tobias Schimming, Uwe Hillen, Bastian Schilling, Annette Paschen, Henning Reis, Thomas Mentzel, Heinz Kutzner, Arno Rütten, Rajmohan Murali, Richard A. Scolyer, Dirk Schadendorf
(See online at https://doi.org/10.1038/modpathol.2017.23) - Targeted next generation sequencing of mucosal melanomas identifies frequent NF1 and RAS mutations. Oncotarget. 2017 Mar 24
I. Cosgarea, S. Ugurel, A. Sucker, E. Livingstone, L. Zimmer, M. Ziemer, J. Utikal, P. Mohr, C. Pfeiffer, C. Pföhler, U. Hillen, S. Horn, D. Schadendorf, K.G.Griewank, A. Roesch
(See online at https://doi.org/10.18632/oncotarget.16542)
