Urogenitale DC bei Harnwegsinfekten
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Ziel dieses Projektes war die Klärung der Rolle dendritischer Zellen (DCs) bei Infekten der ableitenden Harnwege durch uropathogene E.coli. Konkret sollte 1. die Rolle von DCs bei Harnwegsinfekten durch deren in vivo Depletion, 2. die Rolle sog. Tip-DCs, eines besonderen Subtyps von DCs mit innaten Effektorfunktionen, 3. die Rolle von DCs in der Induktion adaptiver Immunantworten gegen Harnwegsinfekte und 4. die Rolle der Chemokinrezeptoren CCR2 und CX3CR1 in der Rekrutierung von DCs untersucht werden. Hierbei haben wir folgende Befunde erzielt: TIP-DCs treten in der Tat bei Harnwegsinfektionen auf, spielen jedoch keine wesentliche Rolle in der innaten Immunantwort. Dies liegt daran, dass es in der Harnblase andere Immunzellen gibt, die die Funktionen von TIP-DCs übernehmen können (Engel et al, Infection & Immunol 2006). CCR2, nicht jedoch CX3CR1, vermittelt die DC Rekrutierung in den infizierten Urogenitaltrakt: Seine Rolle ist jedoch anders als erwartet: dieser Rezeptor ist nicht für die DC Rekrutierung in das Organ, sondern für die Freisetzung von Monozyten aus dem Knochenmark zuständig. Diese Arbeit wurde im Journal of Immunology publiziert (Engel et al, J Immunol 2008). Die adaptive Immunantwort gegen E.coli konnte nicht analysiert werden, weil die stabile Transfektion mit dem Modellantigen OVA in Kooperation mit Dr. Ulrich Dobrinth (Universität Würzburg) misslang. Immerhin gelang es, uropathogene E.coli erfolgreich mit GFP zu transfizieren, was in der o.g. Publikation Engel et al, 2008, erstbeschrieben wurde. Während der Untersuchung der adaptiven Immunität machten wir eine unerwartete Entdeckung, nämlich eine neue Funktion der Niere in der Aufrechterhaltung der T Zell Toleranz gegen kleinmolekulare zirkulierende Antigene. Diese werden in der Niere filtriert und konzentriert, durch Lymphdrainage in den ihren Lymphknoten transportiert und dort von residenten DCs aufgenommen und kreuzpräsentiert. Dies führte zur Depletion spezifischer CD8 T Zellen (Lukacs-Kornek et al, J Immunol 2008). Die Untersuchung der innaten Immunantwort bei Pyelonephritis ergab, dass nierenresidente DCs nach Infektion TNFα und CXCL2 produzieren und so Granulozyten in die Nieren rekrutieren. Depletion von DCs mittels CD11c.DTR Mäusen verzögerte die Granulozytenrekrutierung und die Klärung der Infektion. Diese Befunde identifizieren eine neue Funktion von DCs der Niere (Tittel et al, J Am Soc Nephrol, in revision). Zusammengefasst konnten durch diese DFG-Förderung ein Tiermodell für Pyelonephritis signifikant optimiert, 3 naturwissenschaftliche Promotionen abgeschlossen und 3 Originalpublikationen erzielt werden, wobei noch eine vierte Publikation mit hoher Wahrscheinlichkeit folgen wird.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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2006. TNFα/iNOS-producing dendritic cells are rapidly recruited to the bladder in urinary tract infection, but are dispensable for bacterial clearance. Infect Immun, 74:6100-7
Engel DR, Dobrindt U, Tittel A, Peters P, Maurer J, Gütgemann I, Kaissling B, Kuziel W, Jung S, Kurts C
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2007. Role of T cells and dendritic cells in immunopathology of glomerular disease. Springer Semin Immunopathol, 29: 317-335
Kurts C, Heymann F, Lukacs-Kornek V, Scholz J, Boor P, Floege J
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2008. CCR2 mediates homeostatic and inflammatory release of Gr1HI monocytes from the bonemarrow, but is dispensable for bladder infiltration in bacterial urinary tract infection. J Immunol, 181: 5579-86
Engel DR, Maurer J, Tittel A, Weisheit C, Cavlar T, Schumak B, Limmer A, van Rooijen N, Trautwein C, Tacke F, Kurts C
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2008. The kidney – renal lymph node – system contributes to cross-tolerance against innocuous circulating antigen. J Immunol, 180: 706-715
Lukacs-Kornek V, Burgdorf S, Diehl L, Specht S, Kornek M, Kurts C
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2010. Dendritic cells in renal disease. Int J Exp Pathol; Epub Jul 30
Hochheiser K, Tittel A, Kurts C
