Funktion und Fehlfunktion des Intermediärfilamentproteins Desmin in Kardiomyozyten
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Wir haben nachgewiesen, dass die meisten Mutationen im Desmin-Gen eine Komplexierung des Proteins zu Filamenten erlauben. Gleichwohl weisen einige dieser Filamente Eigenschaften auf, die von denen des Wildtyp-Desmins deutlich differieren. Wir konnten ferner zeigen, dass weder der Ausprägungsgrad der Erkrankung noch das Erkrankungsalter der betroffenen Patienten mit der Schwere des Assemblydefektes korrelieren. Offensichtlich sind auf zellulärer Ebene übergeordnete Prozesse für das Auftreten einer Desminopathie verantwortlich zu machen, die bei den verschiedenen Mutationen allerdings durchaus verschieden sein könnten. So könnte durch eine veränderte Filamentarchitektur beispielsweise die mechanische Belastbarkeit des gebildeten Mischfilaments beeinträchtigt sein. Diese Hypothese konnten durch eine Manipulation von Einzelfilamenten mittels Rasterkraftmikroskopie und an Filamentnetzwerken mittels rheologischer Untersuchungen belegt werden. Da Desminfilamente in der Muskelzelle mit einer Vielzahl von Proteinen wechselwirken, ist weiterhin davon auszugehen, dass bestimmte Mutationen mit der Bindung von Desminfilamenten an Wechselwirkungspartner kritisch interferieren. Dies könnte beispielsweise durch eine geänderte räumliche Struktur der Filamente oder eine modifizierte Ladung der Oberfläche ausgelöst werden. AlphaB-Crystallin konnte als möglicher Interaktionspartner identifiziert werden, die Charakterisierung der Interaktion ist Gegenstand aktuell durchgeführter Experimente. Um das Krankheitsbild der Desminopathie besser verstehen zu können, muss daher jetzt die Integration der Desminfilamente in die Muskelzelle und ihre Einbindung in Signal- und Mechanotransduktionswege besser charakterisiert werden.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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(2006): Impact of disease mutations on the desmin filament assembly process. J Mol Biol. 360(5):1031-42
Bär H, Mücke N, Ringler P, Müller SA, Kreplak L, Katus HA, Aebi U, Herrmann H
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(2007): Assembly defects of desmin disease mutants carrying deletions in the alpha-helical rod domain are rescued by wild type protein. J Struct Biol. 158(1):107-15
Bär H, Mücke N, Katus HA, Aebi U, Herrmann H
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(2007): Conspicuous involvement of desmin tail mutations in diverse cardiac and skeletal myopathies. Hum Mutat. 28(4):374-86
Bär H, Goudeau B, Wälde S, Casteras-Simon M, Mücke N, Shatunov A, Goldberg YP, Clarke C, Holton JL, Eymard B, Katus HA, Fardeau M, Goldfarb L, Vicart P, Herrmann H
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(2007): Intermediate filaments: from cell architecture to nanomechanics. Nat Rev Mol Cell Biol. 8(7):562-73
Herrmann H, Bär H, Kreplak L, Strelkov SV, Aebi U
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(2008): Incomplete nonsensemediated decay of mutant lamin A/C mRNA provokes dilated cardiomyopathy and ventricular tachycardia. J Mol Med. 86(3):281-9
Geiger SK, Bär H, Ehlermann P, Wälde S, Rutschow D, Zeller R, Ivandic BT, Zentgraf H, Katus HA, Herrmann H, Weichenhan D
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(2009): Desmin and vimentin intermediate filament networks: their viscoelastic properties investigated by mechanical rheometry. J Mol Biol. 388(1):133-43
Schopferer M, Bär H, Hochstein B, Sharma S, Mücke N, Herrmann H, Willenbacher N
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(2009): Interference of amino-terminal desmin fragments with desmin filament formation. Cell Motil Cytoskeleton. 66(11):986-99
Bär H, Sharma S, Kleiner H, Mücke N, Zentgraf H, Katus HA, Aebi U, Herrmann H
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(2009): Severe myopathy mutations modify the nanomechanics of desmin intermediate filaments. J Mol Biol. 385(4):1043-51
Kreplak L, Bär H
