Modulation des myeloischen Differenzierungsblocks in der akuten myeloischen Leukämie II

• Antragsteller: Professor Dr. Michael Heuser
• Fachliche Zuordnung: Hämatologie, Onkologie
• Förderung: Förderung von 2012 bis 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 226299880

Die aktuell verfügbaren Therapien für Patienten mit akuter myeloische Leukämie (AML) sind myelotoxisch und gehen häufig mit lebensgefährlichen infektiösen Komplikationen einher. Um die Immunabwehr eines AML Patienten rasch wieder herzustellen, benötigen wir Therapien, die die AML Blasten direkt zu funktionierenden Immunzellen differenzieren. Um eine solche Therapie zu entwickeln, müssen wir die Mechanismen der blockierten Differenzierung in AML Zellen besser verstehen. Ein wichtiges Beispiel dafür stellt die weit verbreitete Resistenz gegen all-trans Retinolsäure (ATRA) dar. Während der letzten drei Jahre haben wir wichtige Erkenntnisse über den Differenzierungsblock in AML durch die Untersuchung des MN1 Onkogens gewinnen können. MN1 induziert ATRA Resistenz in humanen Zellen und transformiert humane hämatopoietische Progenitorzellen. MN1 hemmt die Expression von Genen der Immunantwort zusammen mit MEIS1, aber nicht mit RARA, dem Rezeptor für ATRA. In unseren Untersuchungen zeigte sich, dass MN1 RARA von seinen natürlichen Bindungsstellen in Genom verdrängt, so dass wir die Hypothese aufstellen, dass die Verdrängung von RARA von seinen Bindungsstellen die Resistenz gegenüber ATRA induziert. Wir wollen 1. die Hypothese der RARA Verdränung verifizieren, 2. die Proteine charakterisieren, die RARA von seinen Bindungsstellen verdrängen und 3. Lipid/siRNA Formulierungen entwickeln, die als Differenzierungs-induzierende Therapeutika eingesetzt werden können. Unser Projekt untersucht einen kritischen Aspekt der Leukämogenese, der bisher wenig verstanden wird und über die AML hinaus wichtige Bedeutung hat wie zum Beispiel in der Differenzierung von induzierten pluripotenten Stammzellen zu reifen Abwehrzellen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen