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Die Charakterisierung der immunsuppressiven und antientzündlichen Mechanismen der verschiedenen murinen Ly6Clo Monozyten

Subject Area Dermatology
Term from 2006 to 2015
Project identifier Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 22507256
 
Final Report Year 2015

Final Report Abstract

Die Blutmonozyten stellen eine mobile Quelle für verschiedene, immunologisch aktive mononukleären Phagozyten dar. In unseren Vorarbeiten und in der ersten Förderperiode haben wir dem gängigen Konzept, dass murine Blutmonozyten eine homogene Population darstellten, die Charakterisierung von Subtypen entgegengestellt, die sich phänotypisch u.a. aufgrund von Chemokinrezeptoren gut trennen lassen. Eine Subpopulation zeigte Ähnlichkeit zu den in letzter Zeit zunehmend beforschten Myeloid Derived Suppressor Cells (MDSC). Eine weitere stabile Subpopulation mit regulatorischem Funktionspotential konnten wir durch Vorbehandlung von Monozyten mit Glukokortikoiden (GCMs) generieren. Ziele dieses Projektes waren es, 1) verschiedene Funktionen der Monozytensubtypen herzuleiten, 2) festzustellen, ob ein bestimmter Subtypes Vorläufer von MDSC ist, sowie 3) die therapeutischen Wirkungen der GCMs zu ermitteln. Der Schwerpunkt der aktuellen Förderperiode lag auf den GCMs wegen ihres großen therapeutischen und wissenschaftlichen Potentials für antiinflammatorische Prozesse. Zu den physiologischerweise vorkommenden Monozytensubtypen haben Publikationen einen Teil unseres Vorhabens vorweggenommen. Die MDSC betreffend ergab sich überraschenderweise, dass B16 Melanome zu den wenigen Malignomen zählen die keine MDSC im klassischen Sinn generieren. Der Fokus auf GCMs hat sich gelohnt, da sich deutliche Effekte in vivo herausstellten, die sie in vivo eine bereits bestehende, schwere murine autoimmunbedingte Colitis (Transfer Colitis) zum Abheilen bringen, und da wir daran beteiligte Mechanismen abklären konnten. So haben wir ermittelt, dass GCMs nicht nur die Antigen-spezifische Aktivierung von CD8+ T-Zellen, sondern auch von CD4+ Zellen hemmen und die Bildung von Foxp3(+) regulatorischen T-Zellen fördern. Die Behandlung mit GCMS erscheint mit weniger unerwünschten Nebenwirkungen behaftetet zu sein. Diesen Effekt der Glukokortikoide konnten wir durch Zytokinkombinationen nur imitieren, aber nicht nachstellen. Ein Patent steht kurz vor der Annahme. Die technische Durchführung erbrachte keine großen methodischen Schwierigkeiten. Noch in Arbeit befinden sich weitere Experimente zur physiologischen Bedeutung von GCMs in Mäusen bzw. ob, wann und wodurch sie gebildet werden, nach z.B. exogener Gabe von Glukokortikoiden oder nach endogener Ausschüttung von Glukokortikoiden („Stress“). Weitere Folgeuntersuchungen wären die Austestung der GCMs in weiteren T-Zellvermittelten Entzündungen, die Aufschlüsselung der jeweils relevanten Mechanismen und generell die antiinflammatorischen Qualitäten der CGMs und anderer Monozytensubtypen.

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