Die Charakterisierung der immunsuppressiven und antientzündlichen Mechanismen der verschiedenen murinen Ly6Clo Monozyten

• Antragsteller: Professor Dr. Cord Sunderkötter
• Fachliche Zuordnung: Dermatologie
• Förderung: Förderung von 2006 bis 2015
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 22507256

• Erstellungsjahr: 2015

Zusammenfassung der Projektergebnisse

Die Blutmonozyten stellen eine mobile Quelle für verschiedene, immunologisch aktive mononukleären Phagozyten dar. In unseren Vorarbeiten und in der ersten Förderperiode haben wir dem gängigen Konzept, dass murine Blutmonozyten eine homogene Population darstellten, die Charakterisierung von Subtypen entgegengestellt, die sich phänotypisch u.a. aufgrund von Chemokinrezeptoren gut trennen lassen. Eine Subpopulation zeigte Ähnlichkeit zu den in letzter Zeit zunehmend beforschten Myeloid Derived Suppressor Cells (MDSC). Eine weitere stabile Subpopulation mit regulatorischem Funktionspotential konnten wir durch Vorbehandlung von Monozyten mit Glukokortikoiden (GCMs) generieren. Ziele dieses Projektes waren es, 1) verschiedene Funktionen der Monozytensubtypen herzuleiten, 2) festzustellen, ob ein bestimmter Subtypes Vorläufer von MDSC ist, sowie 3) die therapeutischen Wirkungen der GCMs zu ermitteln. Der Schwerpunkt der aktuellen Förderperiode lag auf den GCMs wegen ihres großen therapeutischen und wissenschaftlichen Potentials für antiinflammatorische Prozesse. Zu den physiologischerweise vorkommenden Monozytensubtypen haben Publikationen einen Teil unseres Vorhabens vorweggenommen. Die MDSC betreffend ergab sich überraschenderweise, dass B16 Melanome zu den wenigen Malignomen zählen die keine MDSC im klassischen Sinn generieren. Der Fokus auf GCMs hat sich gelohnt, da sich deutliche Effekte in vivo herausstellten, die sie in vivo eine bereits bestehende, schwere murine autoimmunbedingte Colitis (Transfer Colitis) zum Abheilen bringen, und da wir daran beteiligte Mechanismen abklären konnten. So haben wir ermittelt, dass GCMs nicht nur die Antigen-spezifische Aktivierung von CD8+ T-Zellen, sondern auch von CD4+ Zellen hemmen und die Bildung von Foxp3(+) regulatorischen T-Zellen fördern. Die Behandlung mit GCMS erscheint mit weniger unerwünschten Nebenwirkungen behaftetet zu sein. Diesen Effekt der Glukokortikoide konnten wir durch Zytokinkombinationen nur imitieren, aber nicht nachstellen. Ein Patent steht kurz vor der Annahme. Die technische Durchführung erbrachte keine großen methodischen Schwierigkeiten. Noch in Arbeit befinden sich weitere Experimente zur physiologischen Bedeutung von GCMs in Mäusen bzw. ob, wann und wodurch sie gebildet werden, nach z.B. exogener Gabe von Glukokortikoiden oder nach endogener Ausschüttung von Glukokortikoiden („Stress“). Weitere Folgeuntersuchungen wären die Austestung der GCMs in weiteren T-Zellvermittelten Entzündungen, die Aufschlüsselung der jeweils relevanten Mechanismen und generell die antiinflammatorischen Qualitäten der CGMs und anderer Monozytensubtypen.

Projektbezogene Publikationen (Auswahl)

• Activated macrophages are essential in a murine model for T cell-mediated chronic psoriasiform skin inflammation. J Clin Invest. 2006 Aug;116(8):2105-14
  Wang H, Peters T, Kess D, Sindrilaru A, Oreshkova T, Van Rooijen N, Stratis A, Renkl AC, Sunderkötter C, Wlaschek M, Haase I, Scharffetter-Kochanek K
  
• Active MAC-1 (CD11b/CD18) on DCs inhibits full T-cell activation. Blood 109: 661-669, 2007
  Varga G, Balkow S, Wild MK, Stadtbaeumer A, Krummen M, Rothoeft T, Higuchi T, Beissert S, Wethmar K, Scharffetter-Kochanek K, Vestweber D, and Grabbe S
  
• Glucocorticoids induce differentiation of a specifically activated, anti-inflammatory subtype of human monocytes. Blood. 2007 Feb 1;109(3):1265-74
  Ehrchen J, Steinmüller L, Barczyk K, Tenbrock K, Nacken W, Eisenacher M, Nordhues U, Sorg C, Sunderkötter C, Roth J
  
• Glucocorticoids induce an activated, anti-inflammatory monocyte subset in mice that resembles myeloid-derived suppressor cells. J Leukoc Biol. 2008 Sep;84(3):644-50
  Varga G, Ehrchen J, Tsianakas A, Tenbrock K, Rattenholl A, Seeliger S, Mack M, Roth J, Sunderkoetter C
  
• In vivo optical imaging of cellular inflammatory response in granuloma formation using fluorescence-labeled macrophages. J Nucl Med. 2009 Oct;50(10):1676-82
  Eisenblätter M, Ehrchen J, Varga G, Sunderkötter C, Heindel W, Roth J, Bremer C, Wall A
  
• The endogenous Toll-like receptor 4 agonist S100A8/S100A9 (calprotectin) as innate amplifier of infection, autoimmunity, and cancer. J Leukoc Biol. 2009 Sep;86(3):557-66
  Ehrchen JM, Sunderkötter C, Foell D, Vogl T, Roth J
  
• Wound healing defect of Vav3-/- mice due to impaired {beta}2-integrin-dependent macrophage phagocytosis of apoptotic neutrophils. Blood. 2009 May 21;113(21):5266-76
  Sindrilaru A, Peters T, Schymeinsky J, Oreshkova T, Wang H, Gompf A, Mannella F, Wlaschek M, Sunderkötter C, Rudolph KL, Walzog B, Bustelo XR, Fischer KD, Scharffetter-Kochanek K
  
• LFA-1 contributes to signal I of T-cell activation and to the production of T(h)1 cytokines. J Invest Dermatol. 2010 Apr;130(4):1005-12
  Varga G, Nippe N, Balkow S, Peters T, Wild MK, Seeliger S, Beissert S, Krummen M, Roth J, Sunderkötter C, Grabbe S
  
• An unrestrained proinflammatory M1 macrophage population induced by iron impairs wound healing in humans and mice. J Clin Invest. 2011 Mar;121(3):985-97
  Sindrilaru A, Peters T, Wieschalka S, Baican C, Baican A, Peter H, Hainzl A, Schatz S, Qi Y, Schlecht A, Weiss JM, Wlaschek M, Sunderkötter C, Scharffetter-Kochanek K
  
• Subcutaneous infection with S. aureus in mice reveals association of resistance with influx of neutrophils and Th2 response. J Invest Dermatol. 2011 Jan;131(1):125-32
  Nippe N, Varga G, Holzinger D, Löffler B, Medina E, Becker K, Roth J, Ehrchen JM, Sunderkötter C
  
• Induction of an anti-inflammatory human monocyte subtype is a unique property of glucocorticoids, but can be modified by IL-6 and IL-10. Immunobiology. 2012 Mar;217(3):329-35
  Tsianakas A, Varga G, Barczyk K, Bode G, Nippe N, Kran N, Roth J, Luger TA, Ehrchen J, Sunderkoetter C
  
• Epidermal expression of I-TAC (Cxcl11) instructs adaptive Th2-type immunity. FASEB J. 2014 Apr;28(4):1724-34
  Roebrock K, Sunderkötter C, Münck NA, Wolf M, Nippe N, Barczyk K, Varga G, Vogl T, Roth J, Ehrchen J
  
• Highly shifted proton MR imaging: cell tracking by using direct detection of paramagnetic compounds. Radiology. 2014 Sep;272(3):785-95
  Schmidt R, Nippe N, Strobel K, Masthoff M, Reifschneider O, Castelli DD, Höltke C, Aime S, Karst U, Sunderkötter C, Bremer C, Faber C
  
• Immune suppression via glucocorticoid-stimulated monocytes: a novel mechanism to cope with inflammation. J Immunol. 2014 Aug 1;193(3):1090-9
  Varga G, Ehrchen J, Brockhausen A, Weinhage T, Nippe N, Belz M, Tsianakas A, Ross M, Bettenworth D, Spieker T, Wolf M, Lippe R, Tenbrock K, Leenen PJ, Roth J, Sunderkötter C
  
• Reprogramming of monocytes by GM-CSF contributes to regulatory immune functions during intestinal inflammation. J Immunol. 2015 Mar 1;194(5):2424-38
  Däbritz J, Weinhage T, Varga G, Wirth T, Walscheid K, Brockhausen A, Schwarzmaier D, Brückner M, Ross M, Bettenworth D, Roth J, Ehrchen JM, Foell D