Mit neuartigen Wirkstoffen zu neuen Ansätzen bei der rezeptorvermittelten Tumorresistenz

• Applicants: Professor Dr. Andreas Hilgeroth; Professor Dr. Christoph A. Ritter; Professor Dr. Wolfgang Sippl
• Subject Area: Pharmacy
• Term: from 2012 to 2017
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 223665027

Resistenzen von Tumoren sind das Hauptproblem in der Therapie maligner Erkrankungen. In der gezielten Therapie werden von spezifischen Wirkstoffen Rezeptoren von Wachstumsfaktoren adressiert. Eine mangelnde Wirkeffektivität dieser Wirkstoffe bedingt ein frühes Scheitern in klinischen Studien, so dass nur sehr wenige zur therapeutischen Anwendung gelangen. Auch gegen diese treten rasch Resistenzen auf. Die Ursache der mangelnden Wirkeffektivität liegt nach neuen Erkenntnissen in bislang kaum untersuchten Heterodimerisierungen der Rezeptoren, die für ihre Wirkaktivität bei einer Resistenz mit strukturverwandten Rezeptoren dimerisieren. Dieses Resistenzphänomen stellt für unsere neuen Wirkstoffe, die jeweils beide unterschiedlichen Rezeptorhälften hemmen, einen neuartigen und innovativen Ansatz zur molekularen Untersuchung einer effektiven Hemmung der rezeptorvermittelten Resistenz dar. Erste selektive duale EGFR/IGF-1R Inhibitoren und selektive IGF-1R Inhibitoren sollen hierzu auf molekularer Ebene als Hemmer einer Heterodimeriserung in überexprimierenden und EGFR-resistenten Zelllinien charakterisiert werden. Weitere neue Wirkstoffe hemmen die Tyrosinkinase Brk, die eine neue tumorspezifische Targetstruktur ist. Über eine Hemmung soll die Rolle von Brk im Rahmen der Tumorresistenz erstmals sowohl in der Funktion auf andere Kinasen als auch im Rahmen der Autophagozytose von Tumorzellen charakterisiert werden. Strukturoptimierungen hinsichtlich einer selektiven und dualen Hemmung der relevanten Targetstrukturen sollen auf der Basis begleitender Docking- und Moleküldynamikstudien durchgeführt werden.

• DFG Programme: Research Grants