Pathophysiologische und interventionstherapeutische Aspekte der LMNA-induzierten familiären paritellen Lipodystrophie vom Typ Köbberling-Dunnigan

• Applicant: Dr. Michael Boschmann
• Subject Area: Endocrinology, Diabetology, Metabolism
• Term: from 2006 to 2008
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 22320106

Adipositas ist der entscheidende Promotor für das zunehmende Auftreten des Insulin- Resistenz-Syndroms (IRS). Eine gestörte Speicherfunktion des subkutanen Fettgewebes (¿relative Lipodystrophie¿) und eine Verfettung der Muskulatur, der Leber und des Pankreas spielen dabei eine zentrale pathogene Rolle. Diese Mechanismen sollen modellartig bei Patienten mit LMNA-induzierter Familiärer Partieller Lipodystrophie (FPL) untersucht werden, die einen absoluten Mangel an subkutanem Fettgewebe aufweisen (OMIM 151660). Das LMNA-Gen kodiert zwei Splice-Varianten von Kernproteinen (Lamine A und C). Mutationen im LMNA-Gen können zu Muskeldystrophien (Skelettmuskulatur und Myokard), Neuropathien, Progerie und Lipodystrophie führen. Interessanterweise wird die Lipodystrophie durch Missense- Mutationen verursacht, die in einer Proteindomäne der Lamine A/C clustern, die strukturhypothetisch eine hydrophile Tasche bildet. Spekulativ weist dies auf die veränderte Interaktion mit einem unbekannten Liganden hin. In einer Querschnitts- und einer Interventionsstudie wollen wir Genträger für die R482W/R482Q/R582H LMNA Mutationen mittels Mikrodialyse in Fettgewebe und Muskel, indirekter Kalorimetrie, Ergometrie, Fettgewebebiopsien (zur Bestimmung differentieller Genexpression) sowie 4 MRT (zur Bestimmung der Fettverteilung) charakterisieren, sowohl vor als auch nach 4, 12 und 50 Wochen Behandlung mit Rosiglitazon. Anhand dieser Untersuchungen sollen einerseits grundlegende Mechanismen des IRS aufgeklärt werden und andererseits neue therapeutische Targets für die Behandlung des IRS abgeleitet werden.

• DFG Programme: Research Grants
• Participating Persons: Professor Dr. Stefan Engeli; Professor Dr. Jens Jordan; Professor Dr. Hartmut Schmidt