Pathophysiologische und interventionstherapeutische Aspekte der LMNA-induzierten familiären paritellen Lipodystrophie vom Typ Köbberling-Dunnigan
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Insgesamt deuten unsere Ergebnisse darauf hin, dass bei Patienten mit FPLD bereits in Ruhe und während eines oralen Glucose-Toleranztestes ein Ungleichgewicht zwischen Lipidoxidation und oxidativem Glucosestoffwechsel besteht. Die Lipidoxidation Ist sowohl basal als auch postprandial höher als bei gesunden Kontroll-Probanden, jedoch ist sie bei FPLD-Patienten inkomplett und mit einer erhöhten Ketogenese verbunden. Daneben ist die anaerobe Glycolyse bereits basal stark erhöht und kann postprandial nur geringfügig gesteigert werden. Als eine Ursache für diese verminderte metabolische Flexibilität vermuten wir einen intrinsischen Defekt im Muskelstoffwechsel infolge der Lamin A/C - Dysfunktion, möglicherweise eine mitochondriale Dysfunktion. Der metabolische Phänotyp resultiert möglicherweise aus der Kombination aus diesem intrinsischen Defekt und einem lipodystrophen „Lipid Pressure" infolge der verminderten Speicherkapazität des Fettgewebes. Überraschendenweise führte die Gabe von Rosiglitazon, eines PPARy-Agonisten, über 12 Monate weder zu einer Zunahme des abdominalen subkutanen Fettgewebes noch zu einer Besserung der metabolischen Abnormalitäten bei den FPLD-Patienten. PPARy spielt eine wichtige Rolle bei der mitochondrialen Biogenese bzw. mitochondrialen Funktionen und dem oxidativen Phänotyp des Muskels durch eine Interaktion mit dem PPARy-Coaktivator la. Möglichenweise behindert die Lamin /VC - Dysfunktion auch die Funktion und Interaktion von Transkriptionsfaktoren. Weiterführende Studien sollen hier zur Klärung beitragen. Die Ergebnisse dieser Studie ermutigen zu weitergehenden Untersuchungen an diesem Interessanten „metabolischen Modell", die neue Einblicke in die Entstehung von Insulin-Resistenz geben könnte. Daraus könnten sich neue medikamentöse und nicht-medikamentöse Ansätze zur Behandlung der Insulin-Resistenz ableiten. Ein Teil der Ergebnisse erscheint demnächst im Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism.
