Spezifische Eliminierung von Tumorstammzellen mit Hilfe von onkolytischen Viren

• Antragsteller: Professor Dr. Christian Buchholz
• Fachliche Zuordnung: Hämatologie, Onkologie ; Zellbiologie
• Förderung: Förderung von 2012 bis 2018
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 222319775

Tumorgewebe besteht aus einer heterogenen Tumorzellpopulation, die sich in ihrem Differenzierungsgrad stark unterscheidet. Eine kleine, wenig differenzierte Zellpopulation weist deutlich stärker Tumor-initiierende Eigenschaften auf als das Gros der anderen, weiter ausdifferenzierten Tumorzellen. Solche Tumorstammzellen sind anhand von Oberflächenmarkern, wie CD133, identifizierbar. Die in Patienten mit hepatozellulärem Karzinom oder Glioblastom vorkommenden CD133-positiven Tumorzellen sind stark Tumor-initiierend und resistent gegenüber Chemo- und Strahlentherapie. Reagenzien zur spezifischen Eliminierung von Tumorstammzellen würden eine experimentelle Überprüfung der Tumorstammzellhypothese erlauben und zudem ein völlig neues therapeutisches Konzept in der Onkologie darstellen. Onkolytische Viren könnten dazu hervorragend geeignet sein, da ihr Tropismus auf einen Zelltyp der Wahl eingeschränkt werden kann. Die Arbeitsgruppe des Antragstellers hat einzigartige Methoden zur gezielten Einengung des Tropismus von Viren auf Zielzellen und Zielrezeptoren der Wahl etabliert. In Vorarbeiten zu diesem Antrag wurde ein onkolytisches Virus erzeugt, welches CD133 als Rezeptor für den Zelleintritt nutzt. Dieses vom Masernvirus abgeleitete MV-CD133 Virus infiziert und lysiert ausschließlich CD133-positive Tumorzellen. Erste Untersuchungen an Mäusen mit subkutan applizierten Tumorzellen des humanen hepatozellulären Karzinoms zeigen, dass MV-CD133 zu einer deutlich stärkeren Reduktion des Tumorwachstums führt als das parentale Masernvirus, welches bereits in verschiedenen klinischen Studien an unterschiedlichen Tumorentitäten untersucht wird. Im Rahmen des Antrags soll ein anti-tumorales Agens mit absoluter Spezifität für CD133-positive Tumorzellen erzeugt werden. Entsprechend der Relevanz von CD133 als Marker für Tumorstammzellen könnte MV-CD133 das erste onkolytische Virus sein, welches selektiv Tumorstammzellen infiziert und abtötet. Basierend auf den Vorarbeiten postulieren wir, dass CD133-targeting das anti-tumorale Potenzial gegenüber dem hepatozellulären Karzinom deutlich verstärkt. Dies wie auch die Aktivität gegenüber dem Glioblastom sollen in diesem Projekt anhand präklinischer Untersuchungen belegt werden. Um den onkolytischen Effekt von MV-CD133 weiter zu verstärken, soll dieses mit einem Suizidgen ausgestattet und sein Tropismus auf CD133-negative Zellen ausgeweitet werden. Der anti-tumorale Effekt soll in unterschiedlichen Mausmodellen quantifiziert werden. Insbesondere sollen primäres Tumormaterial mit einem unterschiedlichen Gehalt an CD133-positiven Zellen auf seine Tumorinitiation und ¿wachstum untersucht werden, nachdem es mit MV-CD133 infiziert wurde. Die Aktivität von MV-CD133 soll zudem in multifokalen Tumormodellen evaluiert werden. Wir erwarten von diesem Projekt ein verbessertes Verständnis zur Relevanz von CD133 als Tumorstammzellmarker sowie die Grundlage für eine komplett neue anti-tumorale Strategie.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Beteiligte Personen: Professorin Dr. Christel Herold-Mende; Professor Dr. Ulrich M. Lauer